Activated T/NK-cells may enhance tumour radioresponse through release of interferon-γ and NO: role of the JAK/STAT signalling pathway.

Project Details

Description

GEACTIVEERDE T/NK-CELLEN RADIOSENSIBILISEREN TUMOREN VIA DE PRODUCTIE VAN INTERFERON-? EN NO: DE ROL VAN JAK-STAT SIGNAAL TRANSDUCTIE Sinds 1996 onderzoekt ons labo de mogelijkheid om hypoxische tumor cellen te radiosensibiliseren door het stikstofmonoxide radicaal (NO). We evalueerden twee strategieën om NO te produceren in tumoren: (a) bioreductie van NO donors (1,2) en (b) activatie van de L-arginine/iNOS pathway in tumor cellen of in tumor geassocieerde immuun cellen (3-7). Ons vorig FWO-project (G.0073.05, 2005-2006) was gefocusseerd op het radiosensibiliserende potentieel van macrofagen, die als deel van de "innate immunity" een eerste verdedingingslijn vormen tegen pathogenen en kanker. Macrofagen zijn geprogrammeerd om specifieke pathogeen geassocieerde patronen te herkennen via meer dan 10 "Toll-like receptors" (TLR) en te reageren door de vrijstelling van talrijke pro-inflammatoire mediatoren (8,9). Wij toonden aan dat (a) de TLR4 agonisten bacterieel LPS en zijn bioactieve component lipid A, macrofagen stimuleren om NO te produceren en zo naburige tumor cellen kunnen radiosensibiliseren, (b) gestimuleerde macrofagen cytokines secreteren die de productie van NO activeren in naburige tumor cellen, resulterend in radiosensibilisatie (c) de expressie van iNOS en de productie van NO onder transcriptionele controle staan van NF-?B. Deze resultaten werden gebundeld in twee publicaties en toonden voor de eerste maal de potentiële rol van tumor geassocieerde immuun cellen aan in de radiorespons van tumoren (7,10). Recent rapporteerde een andere groep eveneens een immuun gemedieerde radiosensibilisatie door de synthetische CpG ODN oligodeoxynucleotiden, die bacteriële infecties nabootsen via activatie van TLR9 (11,12). Met dit project willen we onze radiosensibiliserende strategie uitbreiden naar het pro-inflammatoir tumoraal infiltraat, een belangrijk compartiment van solide tumoren dat zowel tumor progressie als anti-kanker therapieën beïnvloedt (13). We zullen ons focusseren op T lymfocyten en NK-cellen (T/NK-cellen), die een brug vormen tussen de "innate" en verworven immuniteit. T/NK cellen worden geactiveerd door geprimde dendritische cellen en macrofagen en secreteren vervolgens IFN-?. Dit pro-Th1 cytokine is een krachtige co-stimulator en effector van de anti-tumorale immuunreactie, die gestuurd wordt door CD4+ helper en CD8+ cytotoxische T lymfocyten en CD56+ NK-cellen (zie schema, 14). Onze hypothese is dat dezelfde T/NK-subsets een doelwit vormen voor radiosensibiliserende strategiën, daar IFN-? in staat is om via JAK/STAT signaal transductie iNOS te activeren in tumor cellen. In een vorig FWO project (G.0176.01, 2001-2004) hebben we aangetoond dat naast JAK/STAT signaal transductie, andere factoren zoals NF-?B en hypoxie een rol spelen in de transcriptionele regulatie van iNOS (4- 6). Speculatief Schema: De complexe rol van T/NK-cellen in radiomodulatie door paracriene secretie van IFN-? en iNOS gemedieerde NO productie in tumor cellen. Gebaseerd op experimentele en klinische studies werden de TLR agonisten lipid A en CpG ODN gekozen als immunostimulatoren van T/NK-cellen en potentiële radiosensitizers (12,16). De doelstellingen van ons huidig FWO-project (FWO, G.0386.07) zijn te onderzoeken: 1. of geactiveerde T/NK-cellen voldoende IFN-? secreteren om via JAK/STAT signaal transductie iNOS te induceren in tumor cellen 2. het radiosensibiliserend potentieel van T/NK-cellen in een panel tumor cellen van muizen en van humane origine 3. de radiosensibiliserende effecten van lipid A en CpG ODN in tumor modellen, gebruik makend van éénmalige en gefractioneerde radiotherapie 4. de expressie en induceerbaarheid van IFN-? en iNOS in colorectale tumoren en hun predictieve waarde naar therapie respons
AcronymOZR1415
StatusFinished
Effective start/end date1/01/0731/12/08

Flemish discipline codes

  • Basic sciences

Keywords

  • medical images