Role of the functional staus of ß cells in the pathogenese of diabetes

De werkhypothese van dit programma is dat B cellen diverse fenotypes kunnen aannemen, elk verantwoordelijk voor en verschillende functionele satus. Omgevingsfactoren kunnen variaties in dit fenotype veroorzaken en op deze manier een determinerende invloed uitoefenen op de regelende rol van B cellen in de glucose homeostase. In vitro studies worden ondernomen om de effecten te onderzoeken van chronisch verhoogde gehaltes aan glucose en lipiden, aan hormonen en hypoglycemierende farmaca en van cytokines. Zij maken gebruik van flow cytometrie voor de ziovering van cellen en de herkenning en karakterisatie van diverse B cel subpopulaties. Om na te gaan of dergelijke processen ook in vivo voorkomen en kunnen leiden tot diabetes moeten methodes worden ontwikkeld om in humaan pancreasweefsesl de B cel fenotypes te herkennen gegevens over de associatie tussen fenotype en functionele status moeten dan toelaten vaststellingen te maken over de functionele reserve van de B celmassa in niet-diabetes toestanden of over de onderliggende pathogenese in gevallen van (pre)diabetes. Voor deze weefselanalyse zullen we cellulaire merkers opsporen die specifiek zijn voor een bepaald B cel fenotype. Deze merkers kunnen zich manifesteren ter hooghte van de gen- of proteïnenexpressie, van posttranslationele processen en van subcellulaire structuren. Hun betekenis en selectie wordt aangegeven door het lopend in vitro onderzoek: hun identificatie in B cellen in situ gebeurt microscopisch. Tijdens de laatste twee jaar hebben we voldoende voorbereidend werk uitgevoerd om dergelijke typering te kunnen uitwerken. Het is de bedoeling om on coupes de graad van proliferatie van differentiatie, van degenratie en defensie, metabole activiteit en dysfunctie van B cellen te bepalen. Dit onderzoek zal worden uitgevoerd op eilandiesweefsel van normale ratten van verschillende leeftijd, in proefdiermodellen van diabetes en , in humaan pancreasweefsel van normale, prediabetische en diabetische individuen.