Tree-based modeling approaches to predict membrane passage properties of drugs.

Een probleem dat zich stelt bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is dat vele nieuwe substanties, die potentieel nuttig werden bevonden daar zij interageren met het target molecule, falen in latere stadia van de ontwikkeling. Het grootste aantal substanties faalt als gevolg van niet geschikte ADME-Tox (Absorptie, Distributie, Metabolisatie, Eliminatie, Toxiciteit) eigenschappen. Deze substanties dienen dan ook in een zo vroeg mogelijk stadium van het onderzoek geëlimineerd te worden. Dit doctoraatswerk beperkte zich tot de ontwikkeling van chromatografische en in silico screeningsmethoden voor de membraanpassage-eigenschappen van moleculen. Verschillende technieken werden aangewend om theoretische descriptoren, die structurele en fysico-chemische eigenschappen van de moleculen weergeven, te berekenen op basis van de geoptimaliseerde structuur van de moleculen. Chromatografische technieken werden aangewend teneinde experimentele descriptoren te bekomen. De verschillende parameters werden geëvalueerd voor hun bruikbaarheid bij het opstellen van kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties (QSAR) en dus voor het voorspellen van de membraanpassage van moleculen. Voor het bekomen van de QSAR-modellen werd, naast de gebruikelijke chemometrische technieken als multipele lineaire regressie, principale componenten regressie en partial least squares, gebruik gemaakt van twee minder conventionele modeleringstechnieken, namelijk Classification And Regression Trees (CART) en Multivariate Adaptive Regression Splines (MARS). Beide technieken, evenals een aantal afgeleide technieken als boosting CART en two-step MARS, werden geëvalueerd voor hun waarde als modeleringstechniek in QSAR.