Moleculaire en functionele karakterisering van tumor-geassocieerde macrofagen in een muis borstcarcinoom model.

Abstract

Kanker is een van de belangrijkste doodsoorzaken in de wereld. In 2007 zijn 7,9 miljoen mensen aan kanker overleden. De mortaliteit die deze ziekte teweegbrengt blijft alsmaar stijgen en zou volgens de wereldgezondheidsorganisatie in 2030 niet minder dan 12 miljoen sterften veroorzaken.
Het immuunsysteem speelt een grote rol bij de bestrijding van kanker, daar het kankercellen kan herkennen en elimineren. Desondanks leidt de activering van het immuunsysteem slechts sporadisch tot tumorregressie en ontwikkelt kanker zich frequent in immunocompetente individuen. Er werd vastgesteld dat kwaadaaardige tumoren vaak sterk geïnfiltreerd worden door inflammatoire leukocyten, waaronder tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs). Bovendien blijken TAMs uit klinische en epidemiologische studies betrokken te zijn bij het kankerproces en werd er aangetoond dat er een sterke correlatie bestaat tussen een hoge densiteit aan TAMs en een slechte klinische prognose. TAMs kunnen de tumorprogressie bevorderen door verschillende mechanismen, zoals angiogenese, metastase, remodellering van de extracellulaire matrix en suppressie van het adaptief immuun systeem. TAMs vormen hierdoor een uitstekend doelwit in de studie van kanker. Overigens worden macrofagen gekenmerkt door een grote veelzijdigheid en plasticiteit en kunnen, afhankelijk van de micro-omgeving in dewelke ze vertoeven en de stimuli die ze ontvangen, verschillende activeringstoestanden aannemen. Klassieke activering van macrofagen (of M1) gebeurt in een inflammatoire type I cytokine-omgeving, leidend tot anti-proliferatieve en cytotoxische activiteiten gericht op de vernietiging van pathogenen of kankercellen. Type II cytokines zoals IL-4 en IL-13 en desactiverende cytokines zoals IL-10 geven aanleiding tot alternatieve activering van macrofagen (of M2). Deze alternatief geactiveerde macrofagen zorgen voor het in toom houden van inflammatoire responsen en dragen bij tot de genezing van wonden door de inductie van angiogenese en de productie van nieuw bindweefsel.
Door de veelzijdigheid van deze cellen rees de hypothese dat tumoren door verschillende tumor-geassocieerde macrofaagpopulaties zouden kunnen geïnfiltreerd zijn, die verschillende activeringstoestanden zouden vertonen en verschillende functies in de tumorprogressie en/of-eliminatie zouden verrichten. Deze studie had dan ook als doel de verschillende myeloïde populaties die TS/A tumoren infiltreren te identificeren en hun moleculair profiel te bepalen. Vervolgens wordt ook de functionele rol van TAMs onderzocht, met de nadruk op de immunosuppressie van T cellen.
Als model werd geopteerd voor TS/A, een borstcarcinoom dat op spontane wijze ontstond in een vrouwelijke BALB/c muis. Er werd gekozen voor een borstkanker model, omdat deze carcinoma's sterk door macrofagen worden geïnfiltreerd. Bovendien wordt het TS/A BALB/c borstcarcinoom model vaak gebruikt als preklinisch model voor menselijke borstkanker.

Date of Award	8 Sep 2008
Original language	Dutch
Supervisor	Patrick De Baetselier (Promotor) & Jo Van Ginderachter (Co-promotor)