Adoptieve celtherapie geïnspireerd op neo-antigenen (ACTIE)

Tumorcellen accumuleren genetische veranderingen, waarvan sommige aanleiding geven tot de expressie van neoantigenen die als vreemd worden beschouwd
door het immuunsysteem. Wanneer ze worden gepresenteerd in eiwitten van menselijk leukocytenantigeen (HLA), kunnen neoantigenen eraan worden gebonden
T-celreceptoren met hoge aviditeit (TCR's) van verwante T-cellen, waardoor selectieve eliminatie van tumorcellen mogelijk is. Vandaar neoantigenen
worden gebruikt om gepersonaliseerde kankerimmuuntherapieën te ontwikkelen. Het algemene doel van het project is het leveren van een proof-of-concept (PoC) voor neo-antigeengerichte adoptieve celtherapie (ACT). Identificatie van neoantigenen voor kanker
immunotherapie is gebaseerd op volledige exoom- en RNA-sequencing, gevolgd door voorspelling van hun affiniteit voor HLA-eiwitten,
presentatie en immunogeniciteit, met behulp van computationele algoritmen. Bestaande voorspellingsalgoritmen nemen niet alles mee
aspecten van de verwerking en presentatie van antigeen rekening houden en vereisen dus validatie. Het 1e doel was om
een mRNA-platform ontwikkelen voor validatie van neoantigeen. We stelden voor om een synthetisch DNA-sjabloon (SDT) te ontwikkelen
om op efficiënte wijze enkel neoantigeen (SNA) mRNA te produceren. We hebben verder voorgesteld om mRNA-codering het meest te produceren
veel voorkomende HLA-eiwitten in de blanke bevolking. Deze platforms zouden validatie van neoantigeen mogelijk maken
presentatie door tandemmassaspectrometrie (LC-MS/MS) na de transfectie van neoantigeen en HLA-mRNA
in antigeenpresenterende cellen. Het tweede doel was het ontwikkelen van een mRNA-platform om TCR’s specifiek voor te identificeren
neoantigenen gevolgd door het gebruik van TCR-mRNA om een adoptieve T-celtherapie te ontwikkelen. Wij stelden voor om te ontwikkelen
een lange SDT (LSDT) om TCR-mRNA efficiënt te produceren. Dit platform zou samen met het SNA-mRNA dit mogelijk maken
verificatie van neoantigeen-specifieke TCR's, een belangrijk aspect voordat celtherapieën voor adoptieve T-celoverdracht worden geproduceerd.
Dit mRNA zou verder kunnen worden gebruikt om T-cellen te transfecteren voor adoptieve T-celtherapie en om het doden van hun tumorcellen te bestuderen
potentieel. Over het geheel genomen onderneemt dit project stappen om algoritmen voor het voorspellen van neo-antigeen te valideren, waardoor deze kunnen worden verbeterd
meer waarheidsgetrouwe detectie van gepersonaliseerde kankerdoelen, en om op neoantigeen gerichte adoptieve T-cellen te ontwikkelen
therapieën.