OZR opvangmandaat (Marusa Prolic kalinsek): Naar een volledig open structuur van humaan TMEM175, een lysosomaal K+ kanaal en zeer relevant drug target in de ziekte van Parkinson

Projectdetails

!!Description

De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve, neurodegeneratieve ziekte die voornamelijk dopaminergische neuronen in de hersenen treft. De PD ziekteprogressie wordt gekarateriseerd door accumulatie van toxische proteïneaggregaten, veroorzaakt door disfunctie van lysosoom en autofagie degradatie. Recent werd aangetoond dat een niet-canoniek K+ kanaal van de weinig gekarakteriseerde familie van transmembraaneiwitten 175 (TMEM175) cruciaal is voor de lysosomale pH balans en autofagosomale vernieuwing. Meerdere genoomstudies onthulden dat TMEM175 een prominente rol speelt in vroege stadia van PD. Afwezigheid van TMEM175 lijkt te leiden tot zowel een toename van de pH binnenin lysosomen als accumulatie van autofagosomen. Structuren van TMEM175 kanalen zijn gerapporteerd, maar de structuur van een volledig open configuratie moet nog bepaald worden. Er is een natuurlijke variant TMEM175(Q65P) met een hogere probabiliteit voor de open conformatie gekend die beschermt tegen PD. Dit toont de mogelijke relevantie van de open configuratie
in structuur gebaseerde drugontwikkeling. Via cryo-EM en functionele in vivo experimenten zullen we de structuren (open conformatie) bepalen van humaan TMEM175, de PD-beschermende variant TMEM175(Q65P) en de PD-promoverende variant TMEM175 (M393T). Dit laat ons toe inzicht te verwerven in het
poortmechanisme en zo een kader te vormen voor het gerichte ontwerp van kleine moleculaire agonisten in de behandeling van PD.
AcroniemOZR3966
StatusGeëindigd
Effectieve start/einddatum1/11/2230/09/23

Keywords

  • Pottasium ion channel
  • lysomose
  • Parkinson's disease

Flemish discipline codes in use since 2023

  • Structural biology

Vingerafdruk

Verken de onderzoeksgebieden die bij dit project aan de orde zijn gekomen. Deze labels worden gegenereerd op basis van de onderliggende prijzen/beurzen. Samen vormen ze een unieke vingerafdruk.