CCR8-blokkade voor de verbetering van immunotherapie bij niet-kleincellig longcarcinoom

Projectdetails

!!Description

Patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) verwachten een slechte prognose, wat een van de redenen is waarom longkanker wereldwijd de belangrijkste oorzaak is van sterfgevallen door kanker. NSCLC-cellen ontwikkelen geleidelijk resistentie tegen de standaardbehandeling chemotherapie (meestal een combinatie van op platina gebaseerde verbindingen en taxanen). Daarnaast is immunotherapie met immuun-checkpointblokkers (anti-PD1 of anti-PD-L1) goedgekeurd, wat illustreert dat een verdere versterking van de antitumorimmuniteit belooft de vooruitzichten van de patiënt te verbeteren.
Een belangrijke hindernis voor immunotherapie is de totstandkoming van een immunosuppressieve micro-omgeving bij tumoren. In dit opzicht staan ​​regulerende T-cellen (Treg) bekend om hun immunosuppressieve activiteit en hun aanwezigheid is significant geassocieerd met een slechte prognose bij NSCLC-patiënten, wat sterk suggereert dat deze cellen als doelwitten voor therapie zouden kunnen worden beschouwd. Het is belangrijk dat het lichaamsbreed richten van deze cellen toxisch is (inductie van auto-immuniteit), waardoor de identificatie van specifieke markers voor tumor-infiltrerende Treg noodzakelijk is. Onlangs gepubliceerde transcriptomics-gegevens over verschillende soorten menselijke kanker, waaronder NSCLC, evenals onze eigen niet-gepubliceerde gegevens in NSCLC-modellen van muizen, identificeerden de chemokinereceptor CCR8 als een specifieke marker voor een zeer onderdrukkende subset van tumor-infiltrerende Treg. Interessant is dat de afwezigheid van CCR8 resulteert in een verminderde tumorgroei die gepaard gaat met (of veroorzaakt wordt door) een immuun-tolerantere tumor-micro-omgeving en een hogere anti-tumor T-celactiviteit. Daarom suggereren deze gegevens dat een intratumorale CCR8-signaleringsroute bijdraagt ​​aan tumorprogressie en wijst op CCR8-blokkade als een nieuwe therapeutische benadering.
Op basis van deze waarnemingen stellen we in deze studie een combinatie van immunotherapie en de remming van CCR8 voor. Om dit doel te bereiken, zullen we screenen op nieuwe CCR8-antagonistische Nanobodies, die zullen worden getest op hun antitumoractiviteit in onafhankelijke muismodellen van NSCLC, hetzij als monotherapie of in combinatie met immuuncontrolepostblokkers. Daarom zou het uiteindelijke resultaat van deze studie een geoptimaliseerd protocol moeten zijn voor het combineren van immunotherapie met CCR8-remming voor de behandeling van NSCLC in preklinische modellen, geschikt voor klinische vertaling.
AcroniemANI249
StatusActief
Effectieve start/einddatum1/04/2031/03/24

Keywords

  • verbetering
  • CCR8
  • immunotherapie
  • niet-kleincellige long
  • carcinoom

Flemish discipline codes

  • Other biotechnology, bio-engineering and biosystem engineering not elsewhere classified