Continue monitoring van glycemische variabiliteit om dys- en hyperglycemie in asymptomatische type 1 diabetes te voorspellen

Type 1 diabetes is een tot nu ongeneeslijke aandoening veroorzaakt door een massaal immuun-gemedieerd verlies aan insuline-producerende pancreatische bèta cellen. Deze ziekte kan leiden tot mogelijks ernstige acute en chronische complicaties en vergt een levenslange behandeling met insuline. De klinische openbaring van type 1 diabetes wordt voorafgegaan door een asymptomatische ziektefase van erg variabele duur, gekenmerkt door de aanwezigheid van multipele (≥2) types van eilandjes autoantilichamen. Multipel autoantilichaam-positieve individuen, met nog normale bloedsuiker waardes (i.e. stadium 1 asymptomatische type 1 diabetes), hebben 90% risico om ziektesymptomen te ontwikkelen in de komende 20 jaar. De ontwikkeling van dysglycemie (stadium 2 type 1 diabetes) – i.e. reeds verstoorde suikerwaarden op een orale glucose tolerantie test (OGTT) – signaleert een sterk verhoogd risico op ontwikkelen van symptomen, namelijk 90% risico op 5 jaar tijd. De identificatie van personen met een hoog risico op imminente klinische openbaring van type 1 diabetes is belangrijk voor het stellen van een vroege diagnose, voor het verlagen van de incidentie van ketoacidose bij diagnose en om de best geschikte deelnemers te includeren in immuno-interventie studies voor en na klinische diagnose, met het oog op het ontwikkelen van een effectieve behandeling, of beter, een preventie. De hyperglycemische clamp test is de goud standaard voor evaluatie van bèta cel functie en is ook gevalideerd voor de gelijktijdige inschatting van de insuline werking. Er werd reeds aangetoond dat verminderde bèta cel functie en insulinewerking, zoals gemeten met de clamp, beter progressie naar symptomatische ziekte kan voorspellen dan OGTT-afgeleide variabelen. Het herhaaldelijk uitvoeren van OGTTs en clamps is echter omslachtig en moeilijk te implementeren op brede schaal in een ogenschijnlijk gezonde populatie. Daarentegen vermijden de huidige continue glucose monitoring (CGM) technieken de nood aan frequente kalibratie met capillaire glycemiebepalingen op vingerprik. Ze laten de detectie van meer subtiele glycemische schommelingen toe over langere observatieperiodes en op meer frequente basis dan mogelijk met OGTT, alsook de berekening van een brede waaier aan indexen van glycemische variabiliteit. Preliminaire gegevens suggereren dat herhaalde CGM metingen in stadium 1 asymptomatische type 1 diabetes, een minimaal invasief alternatief kunnen bieden voor herhaalde OGTTs, om de stadium 2 asymptomatische ziektefase vroeg te detecteren of te voorspellen, mits in een longitudinale studie kan aangetoond worden dat verhoogde glycemische excursies kunnen samen gaan met – of voorafgaan aan – dysglycemie tijdens OGTT. Aanvullend verwachten we dat verder toenemende glycemische excursies klinische openbaring kunnen voorspellen. Gestoeld op de capaciteit van het nationale netwerk van het Belgisch Diabetes Register, stellen we een longitudinale studie voor om de variabiliteit van interstitiële glucosespiegels te meten met een gebruiksvriendelijke real-time CGM-technologie op regelmatige intervallen (iedere 6 maanden) tijdens de opvolging van multipel autoantilichaam-positieve eerstegraadsverwanten (leeftijd 5-39 jaar, n>50) van type 1 diabetes patiënten, in vergelijking met verwanten die enkel positief zijn voor één type autoantilichamen (n>25). In parallel zullen herhaalde OGTTs (leeftijd 5-39 jaar) en hyperglycemische clamptesten (12-39 jaar) worden uitgevoerd voor een periode van minstens 2-3jaar. We verwachten dat, met gebruik van state-of-the-art CGM technologie, (i) de amplitude en trends van verschillende maten van glycemische variabiliteit – alleen of in combinatie- zullen verschillen tussen groepen van verwanten met matig verhoogd risico (één auto-antilichaam positief), hoog risico (stadium 1 ziektefase) en zeer hoog risico (stadium 2 ziektefase) op imminente klinische openbaring (stadium 3 ziektefase); (ii) (veranderingen in) glycemische variabiliteit bepaald met CGM toelaten om stadium 2 asymptomatische type 1 diabetes en klinische openbaring (stadium 3 type 1 diabetes) te voorspellen of vast te stellen met dezelfde diagnostische efficiëntie als bekomen met variabelen afgeleid van (herhaalde) OGTT of clamp tests; (iii) de correlatie van CGM-afgeleide indexen van glycemische variabiliteit met maatstaven van beta cel functie en insuline werking, zoals afgeleid uit OGTT en hyperglycemische clamp, zal toelaten om de relatieve bijdrage uit te klaren van beide componenten tot ziekteprogressie in het algemeen, en tot glycemische variabiliteit in het bijzonder.