Creatie van een 3D-misdaadscène om cytotoxiciteitsresistente mechanismen bij niet-kleincellige longkanker te ontrafelen

Met 1,8 miljoen sterfgevallen in 2020 blijft niet-kleincellige longkanker (NSCLC) de belangrijkste oorzaak van kanker
gerelateerde sterfgevallen wereldwijd. Ook al is er een immuuncheckpointblokkade (ICB) gericht tegen de Geprogrammeerde Dood
(Ligand)-1-route (PD-(L)1) werd de standaardbehandeling voor gevorderde NSCLC-patiënten, slechts ~20% van de niet-geselecteerde
patiënten ervaren een verhoogd overlevingsvoordeel. Omdat ICB-therapie tot doel heeft het doden van kanker te stimuleren
potentieel van cytotoxische T-lymfocyten (CTL’s), werpt het hoge voorkomen van primaire of verworven resistentie een licht op
over het gebrek aan kennis over CTL-killing resistente mechanismen (CRM’s) die de werkzaamheid hiervan belemmeren
antitumorale immunotherapie. Eerdere studies hebben CRM's ook gekoppeld aan kankercellen (intrinsieke tumorcellen).
fysieke en immunosuppressieve hinder (extrinsieke tumorcellen) geïnstalleerd door hun omringende stromale cellen.
Mijn PhD-project, gestart in oktober 2019, heeft tot doel nieuwe extrinsieke en intrinsieke CRM's van tumorcellen te ontcijferen. Over
de afgelopen 3,5 jaar heb ik onderzoek gedaan en gepubliceerd met betrekking tot extrinsieke CRM's van tumorcellen, geïnstalleerd door
monocyten (De Ridder et al., Front Immunol, 2022 – Q1). Verder heb ik het ontwerp van een muis geoptimaliseerd
menselijk 3D longtumor-sferoïdemodel om intrinsieke en extrinsieke CRM's van tumorcellen te evalueren (De Ridder et al., Adv.
Nanobiomed Res, 2021 – nog geen impactfactor).
Daarnaast heb ik intensief gewerkt aan de evaluatie van tumor-intrinsieke CRM's van muizen en mensen. Zoals de
installatie van tumorcel-intrinsieke CRM's is een zeer dynamisch proces, ik heb eerst een innovatief mens ontwikkeld
histocompatibele CRM-screeningstest die de inductie van nieuwe intrinsieke CRM's van kankercellen in NSCLC mogelijk maakt
cellijnen met verschillende genetische achtergronden. Nu de 3D CRM-screeningstest is geoptimaliseerd (december 2022), I
hebben de generatie van CTL-dodende resistente NSCLC-lijnen geïnitieerd om vervolgens hun CRM op de te identificeren
genomisch en transcriptomisch niveau. Daarom streef ik ernaar om nog een jaar financiering te krijgen om te kunnen valideren
de functionele impact van de geïdentificeerde CRM’s via reverse genetica en/of toediening van een neutraliserend antilichaam
in vitro en in vivo. Waardevolle bevindingen die ik graag zou willen samenvatten in een onderzoekspaper met grote impact (mid
2024) om twee Q1-publicaties te verkrijgen voor toelating tot de verdediging van mijn doctoraat (september 2024).
De kennis die uit dit project wordt verkregen, zal een meer wetenschappelijk onderbouwde klinische ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen bevorderen
combinaties die samen met de huidige immuuntherapieën kunnen worden toegediend. Bovendien zouden onze bevindingen dat kunnen zijn
geldige biomarkers bieden voor patiëntenselectie voorafgaand aan toediening van dure en potentieel toxische geneesmiddelen
combinaties van immunotherapie en als zodanig een verdere revolutie teweegbrengen in het behandelingsparadigma voor NSCLC-patiënten.