Modulering van Tax1 - PDZ domein proteïne - proteïne interacties voor de behandeling van HTLV-1 geïnduceerde ziektebeelden

Projectdetails

!!Description

Van het menselijke T-cel leukemievirus type 1 (HTLV-1) is aangetoond dat het fatale T-cel leukemie
(ATL) veroorzaakt bij volwassen. Het ontwerp van gerichte therapeutische middelen tegen ATL blijft
echter een aanzienlijke medische uitdaging. In dit project wordt een strategie voorgesteld, gericht op
het identificeren en valideren van zowel ‘small molecule’ als peptidomimetische remmers van eiwiteiwitinteracties tussen Tax1 - het belangrijkste virale oncoproteïne - en humaan DLG1, een PDZdomein bevattend eiwit dat betrokken is bij oncogeniciteit en virale transmissie. We hebben de
kristalstructuren van hDLG1 PDZ1 & 2 opgelost in complex met het Tax1-peptide ETEV. Deze
structuren tonen de directe contacten tussen Tax1 PBM en de PDZ-domeinen. Via biochemische
testen hebben we bijkomend meerdere van >20 verbindingen gevalideerd die met behulp van een
virtuele en experimentele screening verkregen zijn en dezelfde bindingssite targeten. Deze
informatie is van onschatbare waarde voor het ontwerp van small molecules en peptidomimetica die
zich richten op deze bindingssite. We streven ernaar om potente peptidomimetica te ontwerpen en
reeds geïdentificeerde small molecules te optimaliseren, en vervolgens in vitro, in cellulo en in een
muismodel te valideren. Ook zullen X-stralen kristallografie en NMR de optimalisatie ondersteunen,
om anti-Tax1-verbindingen te ontwikkelen voor toekomstige (pre-)klinische studies met oog op de
behandeling van ATL en andere HTLV-1-geïnduceerde ziekten
AcroniemFWOAL1124
StatusActief
Effectieve start/einddatum1/01/2431/12/27

Keywords

  • peptiden en peptidomimetica
  • hit-to-lead-chemie
  • structurele biologie

Flemish discipline codes in use since 2023

  • Structural biology
  • Virology
  • Medicinal chemistry
  • Cancer therapy

Vingerafdruk

Verken de onderzoeksgebieden die bij dit project aan de orde zijn gekomen. Deze labels worden gegenereerd op basis van de onderliggende prijzen/beurzen. Samen vormen ze een unieke vingerafdruk.