Functioneel onderzoek van genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen

Projectdetails

!!Description

Misvormingen van de corticale ontwikkeling (MCD) vormen een groep van zeldzame aangeboren, voornamelijk genetische hersenmisvormingen die leiden tot een levenslange impact op de gezondheid van getroffen personen die mogelijk lijden aan een reeks ontwikkelingsstoornissen, waaronder hersenverlamming, epilepsie, verstandelijke beperking en autisme. Hoewel next-generation sequencing (NGS) -technologieën de ontdekking van nieuwe kandidaat-genen voor MCD hebben versneld, hebben ze een aantal beperkingen. NGS produceert een grote hoeveelheid gegevens, waaronder varianten met onbekende klinische significantie (VUS; aangeduid als klasse 3-varianten, d.w.z. mogelijk maar niet bewezen ziekteveroorzakend). Parallel aan familiale segregatiestudies en bevestiging bij een voldoende groot aantal patiënten met hetzelfde fenotype, zouden deze niet-geclassificeerde varianten idealiter gevalideerd moeten worden door het functionele effect op proteïne of biologische processen in dierlijke of celsysteemmodellen te testen.
Dit onderzoeksvoorstel richt zich op de studie van varianten van onbekende klinische betekenis in MAN2C1 en CTDP1 geïdentificeerd bij patiënten met MCD. Klinische gegevens, DNA en huidfibroblasten van deze patiënten zijn beschikbaar en er wordt nog gewerkt aan de functie van de genen. Impact op celcyclus, migratie en apoptose zal worden onderzocht in neuronale voorlopercellen (NPC). Om deze NPC te verkrijgen, worden huidfibroblasten van de patiënten geherprogrammeerd tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) die naar binnen gedifferentieerd zullen worden tot NPC. De resultaten bij patiënt-NPC worden vergeleken met die van gezondheidscontrolepersonen en met NPC waarin het kandidaat-gen door CRISPR / Cas9 werd gedeactiveerd.
Dit onderzoeksproject zal licht werpen op de rol van MAN2C1 en CTDP1 in hersenontwikkeling. Bovendien maakt het bevestigen van hun associatie met hersenmisvormingen het mogelijk om in de toekomst extra patiënten te identificeren met veranderingen in deze genen. Het bevestigen van een genetische diagnose bij een patiënt met MC vergemakkelijkt de genetische counseling van de patiënt en het gezin, inclusief de optie om pre-implantatie genetische diagnostiek te kiezen om herhaling in een volgende zwangerschap te voorkomen.
AcroniemANI253
StatusActief
Effectieve start/einddatum1/10/2030/09/22

Flemish discipline codes

  • Developmental neuroscience

Keywords

  • hersenen
  • ontwikkeling