G proteïne peptidomimetica als generische sleutels om allosterisch de superfamilie van G proteïnegekoppelde receptoren te op

Dit project heeft als doel om G proteïne-gekoppelde receptoren (GPCRs) conformationeel te tackelen.
GPCRs zijn de grootste familie membraangebonden receptoren die deelnemen in vele aspecten van
de menselijke fysiologie. Dit verklaart dat ca. 40% van alle geneesmiddelen op GPCRs inwerken.
Desalniettemin moet nog een meerderheid ervan therapeutisch benut worden, hetgeen de
ontwikkeling van nieuwe tools ter ondersteuning van ligandontdekking verantwoordt. In dit project
wensen we een generische set peptidomimetica te ontwikkelen om de functionaliteit van de
verschillende G proteïne families (Gs, Gq/11, Gi/o, G12/13) na te bootsen. Deze tools laten toe om
omgekeerde-farmacologie toe te passen door fragmenten/hits met intrinsiek agonisme te
identificeren. Als PoC hebben we aangetoond dat de C-terminale helix van het Gs conformationeel
gestabiliseerd kan worden om een peptidomimetic te leveren dat GPCRs kan stabiliseren in een
actieve vorm. We toonden aan dat fragmenten met vooringedrukt agonisme konden gevonden
worden voor verschillende Gs-gemedieerde GPCRs. Dit project beoogt om het principe uit te breiden
naar alle G proteïnen. De universele toolset zal grondbrekend zijn daar alle GPCRs onderworpen
kunnen worden aan agonist screenings. Als case studie, gaan we een fragmentscreening/-elaboratie
uitvoeren op hMOR, om hoge affiniteitsliganden met bias voor G proteïne signalisatie te vinden als
verbindingen die aanleiding geven tot pijnstilling, maar met verminderde neveneffecten.