Biased G proteïne signalisatie liganden van de µ-opioïde receptoren voor verbeterde pijntherapie

Om de behoefte voor de behandeling van matige tot hevige pijn aan te pakken en ernstige bijwerkingen te vermijden, beoogt dit project liganden van de µ-opioïde receptoren (MOR) die biased zijn voor G proteïne signalisatie. Deze G proteïne gekoppelde receptoren (GPCR) zijn het doelwit van opioïden, die dienen als de meest gebruikte pijnstillers in gevorderde pijntherapie. Bij activering van GPCR’s aan de extracellulaire zijde kunnen er echter verschillende signalisatieroutes intracellulair geïnitieerd worden. Recente bevindingen toonde aan dat ongewenste effecten geassocieerd met opioïde gebruik gelinkt zijn aan β-arrestin-2 rekrutering, waardoor MOR liganden die biased zijn voor de G proteïne route wenselijk worden. Hoewel er voordien geen hulpmiddelen beschikbaar waren om de voorkeur (‘bias’) van ontwikkelde GPCR-liganden te sturen, toonde baanbrekend onderzoek aan dat Nanobodies specifieke GPCR-conformaties kunnen stabiliseren. Deze Nanobodies (‘Confobodies’) kunnen ingezet worden bij fragment-gebaseerde geneesmiddelontwikkeling om klinische kandidaten te vinden die in staat zijn om GPCR’s selectief te activeren. De Confobody- benadering op MOR is aangevuld met de modificatie van opioïde peptidomimetica. Deze peptidomimetica kunnen als therapeutica dienen, maar ook als biased liganden die worden gebruikt in het Confobody discovery immunisatieprotocol. Dit project zal resulteren in MOR-liganden met veiliger farmacologie, in vergelijking met klinisch toegepaste pijnstillers.