Kiemceltumoren bij patiënten met stoornissen in de geslachtsontwikkeling: Naar een 'evidence based' beleid met betrekking tot gonadectomie.

Doelstellingen van het onderzoek 1. Hoofddoel: Bepalen van het risico op de ontwikkeling van kiemceltumoren (KCT) voor de verschillende categorieën van patiënten met een stoornis in de geslachtsontwikkeling (SGO)en opstellen van evidence-based richtlijnen met betrekking tot gonadectomie * De multi-centrische aanpak (zie sectie achtergrond en vorig onderzoek) maakt het mogelijk om gonadaal weefsel van patiënten met eenzelfde (zeldzaam) genetisch defect gegroepeerd en op unieke, gestandaardiseerde wijze te bestuderen, iets wat totnogtoe nooit is gebeurd. Dit is een aanpak die in onze handen reeds zeer succesvol is gebleken (1, 2). * Vertrekkend van de onderzoeksresultaten van de laatste jaren (1, 3, 4) hebben we een nieuw model voorgesteld voor de classificatie van patiënten met een SGO (2). Dit model geeft, in tegenstelling tot het huidige systeem (5), inzicht in het onderliggende pathogenetische mechanisme van elke aandoening. Het geeft bovendien voor elke categorie inzicht in het risico ( geen - intermediair - hoog) op de ontwikkeling van een KCT. Uitgebreid aanvullend onderzoek, zoals hier wordt voorgesteld, in combinatie met dit classificatie model zal in de toekomst een nauwkeurige inschatting van het individuele risicoprofiel en bijgevolg een evidence-based beleid mbt gonadectomie mogelijk maken. * Er bestaat een toenemende tendens om patiënten met SGO en beperkte virilisatie het mannelijke geslacht toe te wijzen en de gonaden in situ te laten. Momenteel is echter nog bijna niets geweten over het risico op de ontwikkeling van KCT bij bepaalde groepen van deze patiënten (vb 17?-hydroxysteroid dehydrogenase deficiëntie), en over hoe dit risico beïnvloed wordt door toediening van androgenen of vroege orchidopexie. De unieke combinatie van klinisch, biochemisch, genetisch en pathologisch onderzoek, zoals uitgevoerd door onze onderzoekseenheid is essentieel om deze dringende vragen te kunnen beantwoorden. * Het compleet androgeen ongevoeligheidssyndroom is de meest frequent voorkomende SGO waarbij traditioneel een verhoogd risico voor KCT gevreesd wordt, en systematisch gonadectomie wordt uitgevoerd. Precies voor deze groep van patiënten wijzen preliminaire resultaten van onze en andere onderzoeksgroepen (1, 2, 6) erop dat het risico in werkelijkheid zeer klein is. Het bevestigen van deze resultaten zal bij een zeer belangrijke groep van patiënten wereldwijd het uitvoeren van een gonadectomie overbodig maken wat voor hen een aanzienlijke verbetering van de levenskwaliteit betekent naast een belangrijke kostenbesparing voor de maatschappij. * De mogelijkheid om patiëntenmateriaal uit niet-westerse landen (Semarang, Indonesië), waar gonadectomie doorgaans niet wordt uitgevoerd op jonge leeftijd, te vergelijken met Europese gegevens biedt een unieke kans om nieuwe vragen te onderzoeken: Hoe beïnvloeden leeftijd, androgenen, puberteit het intrinsieke risico op de ontwikkeling van KCT bij patiënten met SGO? * Zeer recent werden een belangrijk aantal nieuwe genen, betrokken bij de geslachtsdifferentiatie beschreven (5, 7, 8), wat bij een toenemend aantal patiënten een ethiologische diagnose mogelijk maakt (9-16). Onderzoek naar de incidentie van KCT bij deze specifieke groepen werd totnogtoe nooit uitgevoerd. 2. Verdiepen van onze kennis mbt de pathogenetische mechanismen onderliggend aan een gestoorde geslachtsontwikkeling * door het bestuderen van de immuunhistochemische expressie van genen betrokken bij de vroege geslachtsdifferentiatie (SRY, SOX9) op dysgenetisch gonadaal weefsel 1 * door het uitvoeren van aanvullende klinische en hormonale bepalingen bij patiënten met totnogtoe onverklaarde vormen van een gestoorde geslachtsontwikkeling, aangevuld met gerichte genetische analyse van recent beschreven genen betrokken bij de geslachtsdifferentiatie (WNT4, SF-1, WT1, DAX1,... Een aantal van deze analyses zullen uitgevoerd worden in binnen- of buitenlandse deelnemende centra. 3. Ontwikkelen van protocols voor een vroege niet-invasieve dagnose * Momenteel zijn geen protocols voorhanden voor de follow-up van patiënten bij wie de gonaden niet werden verwijderd. Ook de waarde van beelvorming (echografie, MRI) en serologische tumor merkers in deze context werd totnogtoe niet bestudeerd. Het opzetten en uitvoeren van een prospectieve studie die deze vragen kan beantwoorden is dan ook essentieel.