Hemikanalen als nieuwe farmacologische doelwitten in leverfibrose

Hemikanalen (HC's) zijn essentiële componenten van spleetovergangen, die het cytoplasma van naburige cellen verbinden. Accumulerend bewijs suggereert dat HC's ook een communicatieroute vormen, zij het tussen het cytoplasma en de extracellulaire omgeving. Transmembrane connexine (Cx) en pannexine (Panx) eiwitten zijn de bouwstenen van HC's. In de lever brengen hepatocyten meestal Cx32 tot expressie, hoewel ze in verschillende leverpathologieën, waaronder leverfibrose, overschakelen naar een Cx43-gebaseerde modus. Bovendien suggereren een aantal recente onderzoeken prominente functies voor Cx43- en Panxl-gebaseerde HC's bij celdood en ontstekingsreacties bij leveraandoeningen. Het huidige project beoogt de opheldering van de rol van Cx43- en Panx1-gebaseerde signalering bij celdood en -ontsteking in de context van leverfibrose. Ten eerste zullen expressieniveaus van Cx43 en Panxl evenals hun kanaalactiviteiten worden bestudeerd in leverweefsel van een diermodel van leverfibrose. Ten tweede zullen specifieke remmers van Cx43- en Panxl-gebaseerde HC's worden getest in relevante op de lever gebaseerde in-vitromodellen vanwege hun specificiteit en hun potentieel om celdood en -ontsteking te onderdrukken. Ten derde zullen de in vitro bevindingen in vivo worden geëvalueerd in combinatie met de monitoring van klinische uitlezingen van leverfibrose. Over het algemeen wordt dit project, dat fundamenteel en translationeel onderzoek combineert, als van groot klinisch belang beschouwd, omdat het een innovatieve strategie voor de diagnose en behandeling van leverfibrose kan introduceren.