Hippocampale neuropeptiden als neurobiologische aangrijpingspunten in preklinische geneesmiddelenontwikkeling voor psychomotorische epilepsie en zijn neurologische comorbiditeiten.

Projectdetails

!!Description

Situering van het project

Epilepsieën zijn majeure neurologische aandoeningen die wereldwijd ongeveer 1% van de bevolking treffen. Hierbij is psychomotorische epilepsie van temporale oorsprong één van de moeilijkst controleerbare vormen.

Farmacoresistentie voor anti-epileptica komt voor bij 25 à 40% van de patiënten (White 2003). Miljoenen epilepsiepatiënten blijven bijgevolg refractair ondanks het grote aanbod aan geregistreerde anti-epileptica, wier werkingsmechanismen echter terug te brengen zijn tot twee basismechanismen, namelijk 1) verhoging van GABA-erge inhibitie en 2) blokkage van voltage-afhankelijke Na+ kanalen. Dit is niet verwonderlijk omdat de twee belangrijkste screeningsmethodes voor anti-epileptica, het pentyleentetrazolmodel en de maximale electroshocktest in knaagdieren, precies met deze twee basismechanismen interfereren (Löscher & Schmidt 2002).

Daarnaast zijn er voor alle anti-epileptica wel een aantal andere mechanismen beschreven, maar het precieze aandeel ervan in hun globaal werkingsmechanisme blijft vrij onduidelijk. Bovendien bezitten bijna alle anti-epileptica een waaier van bijwerkingen.

Het zoeken naar vernieuwende anti-epileptica met originele actiemechanismen en minder neveneffecten blijft dus zeer actueel. Er is ook nood aan een innovatieve aanpak die niet alleen meer symptomatisch werkt (i.e. enkel en alleen de epilepsieaanvallen onderdrukt), maar ook het ontstaan en de evolutie van de ziekte kan verhinderen.

Refractaire psychomotorische epilepsie heeft een enorme impact op het dagdagelijks, sociaal en psychosociaal leven en gaat klinisch dikwijls gepaard met psychiatrische stoornissen zoals depressie en angst. Recente studies die peilden naar de levenskwaliteit van epilepsiepatiënten (QOLIE) toonden aan dat de slechtste QOLIE significant correleerde met depressies (Cramer et al. 2003). Meer onderzoek gebeurt dan ook naar de gemeenschappelijke pathofysiologie van depressie en epilepsie. Wijzigingen in centrale monoamines (serotonine 5-HT, noradrenaline NAD, dopamine DA) liggen aan de basis van depressies maar kunnen ook in epileptische aanvallen resulteren. Monoaminerge facilitatie is geassocieerd met anticonvulsieve en antidepressieve effecten in mens en dier (Jobe et al. 1999).

Een andere belangrijke comorbiditeit van refractaire psychomotorische epilepsie zijn de leerstoornissen en het geheugenverlies. Ook hier kunnen neurobiologische verklaringen de link verduidelijken. 'Long-term potentiation' (LTP) als model voor synaptische hippocampale plasticiteit is een sleutelelement in de leer- en geheugenprocessen (Bliss & Collingridge 1993). Limbische epilepsie induceert ook synaptische plasticiteitsveranderingen en 'verbruikt' daarbij deels de hippocampale 'geheugenmechanismen'. Plasticiteitsveranderingen zijn tevens factoren in de evolutie van epilepsie waardoor het hippocampaal netwerk gevoeliger wordt voor verdere aanvallen, hetgeen deels het refractaire karakter van epileptische aanvallen kan verklaren.



Bondig overzicht van het reeds geleverd fundamenteel wetenschappelijk onderzoek in dit domein.

Screening van potentiële anticonvulsieve liganden in diermodellen blijft de manier bij uitstek om aan preklinische geneesmiddelenontwikkeling te werken. Ons epilepsieonderzoek aan de Vrije Universiteit Brussel startte dan ook met het ontwikkelen van een focaal dierfarmacologisch model voor limbische epilepsie door intrahippocampale pilocarpineperfusie via microdialyse. Hierbij werd steeds het gedrag van de rat opgevolgd, de electrocorticografische veranderingen gemonitord en de wijzigingen in neurotransmitterconcentraties (glutamaat, GABA, DA, 5-HT) in de dialysaten gekwantificeerd. Nadien werden verschillende bestaande anti-epileptica en liganden in ontwikkeling getest op hun anticonvulsief potentieel binnen dit acute pilocarpinemodel. Verder hebben we ook ervaring met een paar andere acute chemische epilepsiemodellen, zoals de convulsies geïnduceerd door picrotoxine of dihydroxyfenylglycine. In het onderzoek naar strategieën om de 'excessieve' glutamaat-gemedieerde excitatoire processen in epilepsie te onderdrukken, hebben we getracht om zo weinig mogelijk met de normale - fysiologisch noodzakelijke - neurotransmissie te interfereren door gebruik van 'receptorsubtype-selectieve' liganden of 'modulerende' liganden. In dit domein hebben we, in samenwerking met het team van Prof. Graham L. Collingridge (Bristol, UK), pionierswerk verricht, aangezien we respectievelijk publiceerden in 'Nature Neuroscience' en 'Nature' dat hippocampale GLUK5 kainaatreceptoren een sleutelrol spelen in limbische epilepsie (Smolders et al. 2002) en in synaptische plasticiteit (Bortolotto et al. 1999). Tenslotte demonstreerden we ook recent de belangrijke bijdrage van het endogeen hippocampaal DA en 5-HT in het bepalen van een anticonvulsieve en proconvulsieve drempel (Clinckers et al. 2004a-b). Ons epilepsieonderzoek ving aan begin 1996. Aanvankelijk voerde ik het alleen binnen ons laboratorium als aspirant-vorser. Tijdens mijn postdoc mandaat begeleidde ik reeds 2 medewerkers tot hun doctoraat. Een 3de doctoraatsstudent bekwam ook al interessante resultaten, maar heeft momenteel nog geen publicaties. Globaal leidde ons epilepsieonderzoek reeds tot 13 publicaties in internationale peer-reviewed tijdschriften (Smolders et al. 1997a-c; 2002a-b; 2004; Khan et al. 1999; 2000a-b; 2001; Lindekens et al. 2000; Clinckers et al. 2004a-b).





Doelstellingen van het huidig project.

Zoals uiteengezet in de 'Situering' hebben de huidig beschikbare anti-epileptica tot doel acute epilepsieaanvallen symptomatisch te onderdrukken (i.e. anticonvulsief effect), zonder echter de oorzaak of het heroptreden van de aanvallen te behandelen. De nieuwe wegen die het huidig epilepsieonderzoek moeten bewandelen en waar wij in dit onderzoeksproject een eigen bijdrage willen leveren, zijn:

1) het beter begrijpen van de epileptogenese (i.e. het ontstaan van epilepsie) en het zoeken naar geneesmiddelen met een anti-epileptogeen effect;

2) beter begrip van de processen die de progressie van epilepsie bevorderen en dus het screenen van eventuele 'disease-modifying drugs';

3) betere inzichten in de biologische mechanismen van farmacoresistentie en aldus strategieën testen om deze resistentie om te keren of te voorkomen.

Neuropeptiden zijn endogene modulatoren die grote toekomstperspectieven bieden als mogelijke farmacotherapeutische aangrijpingspunten voor de behandeling van o.a. epilepsie en epileptogenese. Bestaande literatuurgegevens (zie verder) wijzen immers op de grote betrokkenheid van een aantal neuropeptiden in een waaier van korte- en langetermijn epilepsieprocessen. Daarom willen we in dit project een bijdrage leveren aan dit boeiend onderzoeksdomein,

- door van een aantal subtype-selectieve peptiderge liganden (preferentieel de synthetische non-peptide liganden) te testen of ze voldoen aan één of meerdere van de hiervoor vermelde doelstellingen en

- door de interacties van de subtype-selectieve peptiderge liganden met de klassieke hippocampale neurotransmittersystemen te onderzoeken, alsook hun effecten op de endogene neuropeptidevrijstelling zelf.



AcroniemOZR1160
StatusGeëindigd
Effectieve start/einddatum1/01/0531/12/05

Flemish discipline codes

  • Basic sciences