Interactie van neuroleptica met D2-receptoren in intacte cellen.

Schizofrenie is een chronische mentale aandoening dat ± 1% van de bevolking treft. De hierbij optredende psychotische periodes kunnen door neurpleptica/antipsychotica onderdrukt worden, evenwel zonder de aandoening zelf te genezen. De klinische potentie van deze geneesmiddelen komt overeen met hun affiniteit voor D2-dopamine receptoren [1,2]. Hieromtrent wordt vermoed dat psychosen verband houden met een te sterke dopamine transmissie in het mesolimbisch systeem [3-5]. Neuroleptica blokkeren ook D2-receptoren in het striatum en dit kan aanleiding geven tot extrapyramidale symptomen analoog aan deze van de ziekte van Parkinson [6]. Dit kwam vooral voor met de eerste generatie neuroleptica zoals haloperidol maar nu veel minder met de nieuwe "atypische" neuroleptica. Dit houdt mogelijk verband met de snelle dissociatie van de atypische neuroleptica/D2receptor complexen. In het striatum, waar endogene dopamine concentraties sterk en snel variëren, zou dit tijdelijke postsynaptische D2-receptor stimulatie toelaten; voldoende om extrapyramidale symptomen te voorkomen. Om het therapeutisch venster van neuroleptica te maximaliseren dienen de hierop beïnvloedende factoren achterhaald te worden. Een grondige vergelijkende studie van de interactie van de verschillende klassen van neuroleptica met D2-receptoren vormt hierbij een essentieel onderdeel. Op moleculair farmacologisch vlak wordt hierbij veel beroep gedaan op radioligand bindingstudies op celmembranen. Ook worden functionele assays op intacte cellen aangewend om partieel agonisme en invers agonisme op te sporen. Om de resultaten van beide assays objectief met elkaar te vergeleken stellen we voorop om alle experimenten op intacte cellen uit te voeren. Receptoren in geïsoleerde celmembranen vertonen namelijk gewijzigde eigenschappen. Door ons recent onderzoek op angiotensine AT1-receptor antagonisten hebben we ruime ervaring met de 'intacte cel' benadering opgedaan en werden ook originele technieken ontwikkeld. Ook leidde deze benadering tot een moleculaire verklaring voor 'onoverbrugbaar' antagonisme en het vaak partieel karakter hiervan [7-9]. We wensen deze opgedane kennis te benutten om comparatief in vitro onderzoek uit te voeren naar de werking van klassieke en atypische neuroleptica op D2-receptoren en de mogelijke invloed van de cellulaire organisatie hierop. Preliminair onderzoek werd tijdens het laatste academiejaar gestart en de reeds bekomen resultaten zijn bijzonder hoopgevend.