Lever en hersen organoïden als modellen voor humane pluripotente stamcel-tumorogenese

Een belangrijke reden tot bezorgdheid bij de klinische implementatie
van hPSC is hun vermogen tot tumorvorming. Tot nu toe heeft het
onderzoek zich gericht op de capaciteit van slecht gedifferentieerde
cellen of voorlopercellen om tumorvorming te veroorzaken na
transplantatie. Anderzijds zijn hPSC vatbaar voor het verwerven van
genetische afwijkingen die vergelijkbaar zijn met die dat bij kanker
worden aangetroffen, en er is vrijwel geen kennis of ze de cellen
voorbereiden op oncogene transformatie. Deze kenniskloof is
voornamelijk te wijten aan het gebrek aan geschikte
onderzoeksmodellen en systemische studies. In dit project stellen we
voor dat deze mutaties een first-hit in het oncogene proces
vertegenwoordigen. We zullen een nieuw in vitro model van hersenen leverkanker ontwikkelen gebaseerd op organoïden, die we zullen
gebruiken om te bepalen of specifieke genetische afwijkingen het
tumorverwekkend vermogen van hPSC-afgeleide cellen versterken.
We zullen onze verzameling genetisch afwijkende hPSC gebruiken
om de organoïden te maken om die vervolgens te onderwerpen aan
gerichte mutagenese om het tumorproces te versnellen. Dit laat ons
toe om te onderzoeken of genetisch abnormale hPSC minder of
andere mutaties nodig hebben om te transformeren, dan hun
genetisch normale tegenhangers. Dit onderzoek zal voor het eerst
inzicht verschaffen in de langetermijnsrisico's gekoppeld aan het
transplanteren van hPSC-afgeleide cellen met genetische
afwijkingen