Projectdetails
!!Description
Inleiding
De samenstelling van de omgeving waarin het allereerste levensbegin zich voltrekt, kan belangrijke consequenties hebben voor de gezondheid op latere leeftijd. Het nageslacht van ratten, die periconcueptueel een eiwitarm dieet kregen, had op volwassen leeftijd hypertensie (Kwong et al., 2000). Mensen die verwekt werden tijdens de 1944-1945 Hongerwinter waren dikker (Ravelli et al., 1999 , Ravelli et al., 1976), hadden een atherogeen lipidenprofiel (Roseboom et al., 2000 ), een verslechterde glucose tolerantie (de Rooij et al., 2006), een verhoogde stress respons (Painter et al., 2006b) en een verdubbeling van de prevalentie van coronaire hartziekten op middelbare leeftijd (Painter et al., 2006c). De omgeving waarin een in vitro bevruchting tot stand komt verschilt, wat betreft de aanwezigheid van bijvoorbeeld nutriënten, hormonen en zuurstof, van de omstandigheden tijdens natuurlijke conceptie. Runderen die via IVF waren verwekt hadden een verhoogde voedselinname, namen in verhouding tot de voedselinname sneller in gewicht toe, hadden een lager leptine en een veranderde glucose tolerantie (Rerat et al., 2005). Het is te verwachten dat kinderen van subfertiele ouders een verhoogd risico lopen op verminderde vruchtbaarheid enerzijds door de rechtstreekse overerving van het vruchtbaarheidsprobleem van de ouders en anderzijds door blootstelling aan een gewijzigde maternale metabole conditie. Deze vraag kon tot op heden niet onderzocht worden.
Piloot resultaten
Er zijn indirecte aanwijzingen dat, in vitro bevruchting tot een verhoogd cardiovaculair risicoprofiel kan leiden bij het nageslacht.
1.Uit gecontroleerde studies en meta-analyses is het duidelijk dat IVF en ook ICSI zwangerschappen een verhoogd risico op prematuriteit en dysmaturiteit met zich meebrengen en dat dit zowel voor meerling- als voor eenlingzwangerschappen geldt, en niet is toe te schrijven aan een verhoogde maternale leeftijd of een hoger percentage zwangerschapscomplicaties (Jackson et al., 2004; Helmerhorst et al., 2004). Uit een groot aantal epidemiologische studies blijkt, dat een laag geboortegewicht zelf een risicofactor is voor het krijgen van type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekten op latere leeftijd (Bateson et al., 2004; Barker, 1998).
2. Het serum IGF-I is verlaagd bij babies die verwekt waren met behulp van IVF of ICSI (Kai et al., 2006). Op 6-jarige leeftijd neigden deze kinderen ertoe meer subcutaan vet (gemeten door huidplooidikte) te hebben. Uit de literatuur weet men dat dysmaturen op jong volwassen leeftijd een lage IGF-I concentratie vertonen (Verkauskiene et al., 2005)
en dat lage IGF-I waarden geassocieerd zijn met een toegenomen kans op obesitas, type II diabetes en cardiovasculaire ziekten (Juul et al., 2002).
3. De systolische en diastolische bloeddruk bij 8-jarige ICSI kinderen, is 5 mmHg hoger dan die van SC kinderen (Belva et al., 2007). Hoewel er methodologische zwakten waren in deze studie, noopt deze bevinding tot verder onderzoek.
Doelstelling
1. Evaluatie van een eventueel risico op cardiovasculaire aandoeningen op latere leeftijd, door middel van het meten van verschillende risico-markers voor cardiovasculaire ziekte bij kinderen geboren na ICSI
2. Evaluatie van sexuele maturatie en (sub)fertiliteit in een groep pubertaire kinderen geboren na ICSI.
Design
De evaluatie van risicofactoren verloopt parallel in 3 onderzoeksgroepen. Op 14-15 jaar zullen 300 kinderen geboren na een eenling ICSI-zwangerschap getest worden. Dit is een bestaande cohorte die prospectief gevolgd werd in het CMG sinds de geboorte tot de leeftijd van 10 jaar. Op 14-15 jaar zullen tevens 300 eenlingen geboren na spontane conceptie (SC) gerekruteerd worden in scholen. Matching van deze twee groepen gebeurt op basis van maternale criteria (maternale leeftijd, opleidingsniveau, socio-economische status, pariteit) en op leeftijd van het kind. Informatie wordt ingewonnen enerzijds via een medisch onderzoek en anderzijds via schriftelijke vragenlijsten voor de ouders, aangevuld met demografische en auxologische gegevens van Kind en Gezin.Verder zullen speekselstalen van ICSI en van SC kinderen verzameld worden. Een bloedname voor bepaling van inhibin B zal uitgevoerd worden bij de ICSI jongens. Tenslotte zal een neonatale opsporing van risicofactoren gebeuren via navelstrengbloed bij 60 ICSI eenlingen en bij 60 kinderen geboren na SC intra-muros.
Onderzoeksplan en methode
Om vast te stellen of kinderen die verwekt zijn via ICSI procedures een verhoogd cardiovasculair risicopatroon hebben, willen wij een aantal biomarkers indicatief voor een verhoogd cardiovasculair risico bepalen. De gekozen biomarkers vertonen vanaf de kinderleeftijd 'tracking', dat wil zeggen: de waarde op de kinderleeftijd is sterk predictief voor de hoogte op volwassen leeftijd.
U1.Bloeddruk.U De bloeddruk op de kinderleeftijd voorspelt in sterke mate de bloeddruk op de volwassen leeftijd (Fuentes et al., 2002). In een groot aantal studies is het verband aangetoond tussen laag geboortegewicht en een verhoogde systolische bloeddruk op volwassen leeftijd (Huxley et al., 2000). Ook zal er nagegaan worden of de bloeddruk bij stress (bij het uitvoeren van de 'Stroop' kleur/woord conflict test; Painter et al., 2006b) sterker stijgt bij ICSI kinderen dan bij SC kinderen. De bloeddrukstijging onder stress is een voorspeller van latere hypertensie en coronaire hartziekten (Kamarck et al., 1997; Jennings et al., 2004). De vooropgestelde sample size is voldoende om, met een power van 80% (bij alpha=0.05, tweezijdig) een systolisch bloeddruk verschil van 1.5 mmHg te vinden. In een multivariabel regressie model kunnen wij corrigeren voor potentiële confounders, zoals maternale leeftijd, lichaamsafmetingen en geslacht.
U2.Overmatige abdominale vetopstapeling U Naast het bepalen van lichaamslengte en -gewicht zullen ook buik- en heupomtrek gemeten worden. Uit de meting van de huidplooidikte zal het percentage lichaamsvet berekend worden.
U3. Groeipatronen
Vanuit de reeds verzamelde gegevens uit de neonatale periode (door eerder onderzoek en door Kind en Gezin) aangevuld met gegevens uit latere onderzoeksmomenten, zullen we ons ook toeleggen op de analyse van groeipatronen. Meer specifiek wordt de leeftjd van adiposity rebound, gedefinieerd als de leeftijd waarop, in de aanloop naar de pre-pubertaire accumulatie van vet, een kind zijn minimale body mass index (BMI) bereikt- bepaald. Een vroege adiposity rebound voorspelt obesitas en type 2 diabetes, evenals coronaire hartziekten op latere leeftijd (Barker et al., 2002). Wij zullen dus retrospectief bekijken of ICSI kinderen een vroegere adiposity rebound hebben dan SC kinderen. Door middel van een geslachts-gestratificeerd regressie model, waarin we kunnen corrigeren voor potentiële confounders, kunnen we met een power van 80% (alpha is 0.05 tweezijdig) een verschil van 9 tot 10 maanden in leeftijd van adiposity rebound vaststellen. Verder kunnen we door middel van mixed model analyse, met lengte, gewicht en BMI als herhaalde metingen, bekijken of het patroon van groei verschilt tussen ICSI en SC kinderen. In een dergelijk model kunnen we specifiek toetsen of de ICSI kinderen een versnelde gewichtstoename in de eerste twee levensjaren laten zien, welk geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico op latere leeftijd. (Ekelund et al., 2007). Het risico op een coronair probleem is immers ook eerder geassocieerd met de snelheid van toename van de BMI dan wel met de BMI gemeten op een bepaalde leeftijd (Barker et al., 2005).
U4.Lipidenprofiel, insuline/glucose ratio en leptine-gehalte Uzullen geinvestigeerd worden op navelstrengbloed van 60 ICSI kinderen en 60 SC kinderen.
U5. Geslachtshormonen en sexuele ontwikkeling
Op de leeftijd van 14-15 jaar meten wij de Tanner pubertaire ontwikkelingsstadia en wordt de leeftijd van de menarche nagevraagd. In deze groepen zullen wij in een speekselstaal testosterone (Goncharov et al., 2006) bepalen. InhibinB, een marker voor spermtogenese, zal bepaald worden bij ICSI jongens (n=150) teneinde een beeld te krijgen van de fertiliteitsstatus, in navolging van onze reeds uitgevoerde metingen van InhibinB op 8 en 10 jaar in deze groep ICSI jongens (Kumanov et al., 2006).
Timing
Gedurende de eerste 3 jaar 8 maand (1/1/2008-31/8/2011) worden de beide studiegroepen gerekruteerd en getest. De laatste 4 maanden zullen gebruikt worden voor het verwerken van de analyses en rapporteren van de resultaten. Data worden in een computerbestand gestockeerd. Data-analyse wordt uitgevoerd om bloeddrukverschillen en verschillen in metabole en endocriene parameters evenals verschillen in groei en sexuele maturatie op te sporen.
De samenstelling van de omgeving waarin het allereerste levensbegin zich voltrekt, kan belangrijke consequenties hebben voor de gezondheid op latere leeftijd. Het nageslacht van ratten, die periconcueptueel een eiwitarm dieet kregen, had op volwassen leeftijd hypertensie (Kwong et al., 2000). Mensen die verwekt werden tijdens de 1944-1945 Hongerwinter waren dikker (Ravelli et al., 1999 , Ravelli et al., 1976), hadden een atherogeen lipidenprofiel (Roseboom et al., 2000 ), een verslechterde glucose tolerantie (de Rooij et al., 2006), een verhoogde stress respons (Painter et al., 2006b) en een verdubbeling van de prevalentie van coronaire hartziekten op middelbare leeftijd (Painter et al., 2006c). De omgeving waarin een in vitro bevruchting tot stand komt verschilt, wat betreft de aanwezigheid van bijvoorbeeld nutriënten, hormonen en zuurstof, van de omstandigheden tijdens natuurlijke conceptie. Runderen die via IVF waren verwekt hadden een verhoogde voedselinname, namen in verhouding tot de voedselinname sneller in gewicht toe, hadden een lager leptine en een veranderde glucose tolerantie (Rerat et al., 2005). Het is te verwachten dat kinderen van subfertiele ouders een verhoogd risico lopen op verminderde vruchtbaarheid enerzijds door de rechtstreekse overerving van het vruchtbaarheidsprobleem van de ouders en anderzijds door blootstelling aan een gewijzigde maternale metabole conditie. Deze vraag kon tot op heden niet onderzocht worden.
Piloot resultaten
Er zijn indirecte aanwijzingen dat, in vitro bevruchting tot een verhoogd cardiovaculair risicoprofiel kan leiden bij het nageslacht.
1.Uit gecontroleerde studies en meta-analyses is het duidelijk dat IVF en ook ICSI zwangerschappen een verhoogd risico op prematuriteit en dysmaturiteit met zich meebrengen en dat dit zowel voor meerling- als voor eenlingzwangerschappen geldt, en niet is toe te schrijven aan een verhoogde maternale leeftijd of een hoger percentage zwangerschapscomplicaties (Jackson et al., 2004; Helmerhorst et al., 2004). Uit een groot aantal epidemiologische studies blijkt, dat een laag geboortegewicht zelf een risicofactor is voor het krijgen van type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekten op latere leeftijd (Bateson et al., 2004; Barker, 1998).
2. Het serum IGF-I is verlaagd bij babies die verwekt waren met behulp van IVF of ICSI (Kai et al., 2006). Op 6-jarige leeftijd neigden deze kinderen ertoe meer subcutaan vet (gemeten door huidplooidikte) te hebben. Uit de literatuur weet men dat dysmaturen op jong volwassen leeftijd een lage IGF-I concentratie vertonen (Verkauskiene et al., 2005)
en dat lage IGF-I waarden geassocieerd zijn met een toegenomen kans op obesitas, type II diabetes en cardiovasculaire ziekten (Juul et al., 2002).
3. De systolische en diastolische bloeddruk bij 8-jarige ICSI kinderen, is 5 mmHg hoger dan die van SC kinderen (Belva et al., 2007). Hoewel er methodologische zwakten waren in deze studie, noopt deze bevinding tot verder onderzoek.
Doelstelling
1. Evaluatie van een eventueel risico op cardiovasculaire aandoeningen op latere leeftijd, door middel van het meten van verschillende risico-markers voor cardiovasculaire ziekte bij kinderen geboren na ICSI
2. Evaluatie van sexuele maturatie en (sub)fertiliteit in een groep pubertaire kinderen geboren na ICSI.
Design
De evaluatie van risicofactoren verloopt parallel in 3 onderzoeksgroepen. Op 14-15 jaar zullen 300 kinderen geboren na een eenling ICSI-zwangerschap getest worden. Dit is een bestaande cohorte die prospectief gevolgd werd in het CMG sinds de geboorte tot de leeftijd van 10 jaar. Op 14-15 jaar zullen tevens 300 eenlingen geboren na spontane conceptie (SC) gerekruteerd worden in scholen. Matching van deze twee groepen gebeurt op basis van maternale criteria (maternale leeftijd, opleidingsniveau, socio-economische status, pariteit) en op leeftijd van het kind. Informatie wordt ingewonnen enerzijds via een medisch onderzoek en anderzijds via schriftelijke vragenlijsten voor de ouders, aangevuld met demografische en auxologische gegevens van Kind en Gezin.Verder zullen speekselstalen van ICSI en van SC kinderen verzameld worden. Een bloedname voor bepaling van inhibin B zal uitgevoerd worden bij de ICSI jongens. Tenslotte zal een neonatale opsporing van risicofactoren gebeuren via navelstrengbloed bij 60 ICSI eenlingen en bij 60 kinderen geboren na SC intra-muros.
Onderzoeksplan en methode
Om vast te stellen of kinderen die verwekt zijn via ICSI procedures een verhoogd cardiovasculair risicopatroon hebben, willen wij een aantal biomarkers indicatief voor een verhoogd cardiovasculair risico bepalen. De gekozen biomarkers vertonen vanaf de kinderleeftijd 'tracking', dat wil zeggen: de waarde op de kinderleeftijd is sterk predictief voor de hoogte op volwassen leeftijd.
U1.Bloeddruk.U De bloeddruk op de kinderleeftijd voorspelt in sterke mate de bloeddruk op de volwassen leeftijd (Fuentes et al., 2002). In een groot aantal studies is het verband aangetoond tussen laag geboortegewicht en een verhoogde systolische bloeddruk op volwassen leeftijd (Huxley et al., 2000). Ook zal er nagegaan worden of de bloeddruk bij stress (bij het uitvoeren van de 'Stroop' kleur/woord conflict test; Painter et al., 2006b) sterker stijgt bij ICSI kinderen dan bij SC kinderen. De bloeddrukstijging onder stress is een voorspeller van latere hypertensie en coronaire hartziekten (Kamarck et al., 1997; Jennings et al., 2004). De vooropgestelde sample size is voldoende om, met een power van 80% (bij alpha=0.05, tweezijdig) een systolisch bloeddruk verschil van 1.5 mmHg te vinden. In een multivariabel regressie model kunnen wij corrigeren voor potentiële confounders, zoals maternale leeftijd, lichaamsafmetingen en geslacht.
U2.Overmatige abdominale vetopstapeling U Naast het bepalen van lichaamslengte en -gewicht zullen ook buik- en heupomtrek gemeten worden. Uit de meting van de huidplooidikte zal het percentage lichaamsvet berekend worden.
U3. Groeipatronen
Vanuit de reeds verzamelde gegevens uit de neonatale periode (door eerder onderzoek en door Kind en Gezin) aangevuld met gegevens uit latere onderzoeksmomenten, zullen we ons ook toeleggen op de analyse van groeipatronen. Meer specifiek wordt de leeftjd van adiposity rebound, gedefinieerd als de leeftijd waarop, in de aanloop naar de pre-pubertaire accumulatie van vet, een kind zijn minimale body mass index (BMI) bereikt- bepaald. Een vroege adiposity rebound voorspelt obesitas en type 2 diabetes, evenals coronaire hartziekten op latere leeftijd (Barker et al., 2002). Wij zullen dus retrospectief bekijken of ICSI kinderen een vroegere adiposity rebound hebben dan SC kinderen. Door middel van een geslachts-gestratificeerd regressie model, waarin we kunnen corrigeren voor potentiële confounders, kunnen we met een power van 80% (alpha is 0.05 tweezijdig) een verschil van 9 tot 10 maanden in leeftijd van adiposity rebound vaststellen. Verder kunnen we door middel van mixed model analyse, met lengte, gewicht en BMI als herhaalde metingen, bekijken of het patroon van groei verschilt tussen ICSI en SC kinderen. In een dergelijk model kunnen we specifiek toetsen of de ICSI kinderen een versnelde gewichtstoename in de eerste twee levensjaren laten zien, welk geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico op latere leeftijd. (Ekelund et al., 2007). Het risico op een coronair probleem is immers ook eerder geassocieerd met de snelheid van toename van de BMI dan wel met de BMI gemeten op een bepaalde leeftijd (Barker et al., 2005).
U4.Lipidenprofiel, insuline/glucose ratio en leptine-gehalte Uzullen geinvestigeerd worden op navelstrengbloed van 60 ICSI kinderen en 60 SC kinderen.
U5. Geslachtshormonen en sexuele ontwikkeling
Op de leeftijd van 14-15 jaar meten wij de Tanner pubertaire ontwikkelingsstadia en wordt de leeftijd van de menarche nagevraagd. In deze groepen zullen wij in een speekselstaal testosterone (Goncharov et al., 2006) bepalen. InhibinB, een marker voor spermtogenese, zal bepaald worden bij ICSI jongens (n=150) teneinde een beeld te krijgen van de fertiliteitsstatus, in navolging van onze reeds uitgevoerde metingen van InhibinB op 8 en 10 jaar in deze groep ICSI jongens (Kumanov et al., 2006).
Timing
Gedurende de eerste 3 jaar 8 maand (1/1/2008-31/8/2011) worden de beide studiegroepen gerekruteerd en getest. De laatste 4 maanden zullen gebruikt worden voor het verwerken van de analyses en rapporteren van de resultaten. Data worden in een computerbestand gestockeerd. Data-analyse wordt uitgevoerd om bloeddrukverschillen en verschillen in metabole en endocriene parameters evenals verschillen in groei en sexuele maturatie op te sporen.
| Acroniem | FWOAL472 |
|---|---|
| Status | Geëindigd |
| Effectieve start/einddatum | 1/01/08 → 31/12/11 |
Flemish discipline codes in use since 2023
- Basic sciences
Vingerafdruk
Verken de onderzoeksgebieden die bij dit project aan de orde zijn gekomen. Deze labels worden gegenereerd op basis van de onderliggende prijzen/beurzen. Samen vormen ze een unieke vingerafdruk.