Moleculaire en structurele aspecten die de signaaltransductie van Prdx2 controleren

Peroxiredoxines (Prdxs) fungeren als peroxidasen en zijn de
belangrijkste H2O2-verwijderaars waarover de cel beschikt.
Daarnaast reguleren Prdxs de H2O2-afhankelijke signaaltransductie
door middel van thiol-disulfide-uitwisselingsreacties, ook wel ‘redoxrelays’ genoemd. Bij hoge cellulaire H2O2-concentraties kunnen
Prdxs overgeoxideerd geraken, waardoor hun peroxidasefunctie
verloren gaat. Bovendien zijn sommige Prdxs posttranslationeel
gemodifieerd (PTMs) en heeft fosforylatie van bepaalde aminozuren
een vergelijkbaar effect op de Prdx-peroxidase functie als
overoxidatie. Tot nu toe is het niet geweten hoe PTMs het verlies in
de peroxidase functie teweegbrengen en hoe ze de redox-relay
functionaliteit beïnvloeden. Bovendien is er geen informatie over de
structurele aspecten die de redox-relay functionaliteit van Prdxs
bepalen. In dit project verdiep ik me in de signaaltransductie van
peroxiredoxine 2 (Prdx2) naar transcriptiefactor STAT3 die mogelijk
wordt gemaakt door het annexine A2 (ANXA2) eiwit. Ik zal
gebruikmaken van cryogene elektronenmicroscopie (cryo-EM) om de
structurele organisatie van het Prdx2-STAT3-ANXA2-complex te
bestuderen. Verder zal ik evalueren of fosforylatie op Thr89 de
signaaltransductie van Prdx2 beïnvloedt. Om een vollediger beeld te
krijgen van hoe fosforylatie de structuur en functie van Prdx2
verandert, zal ik door middel van X-stralenkristallografie een
fosfoimitatie-structuur van Prdx2 (Prdx2 T89D) bepalen.