Moleculaire mechanismen in calcium signalisatie in samentrekking van spieren

Onze overleving als levende organismen is elke seconde afhankelijk van een betrouwbare functie van de spieren. Functioneren van ons hart, ademhalen en zelfs ons vermogen om te glimlachen, steunen op gecoördineerde samentrekking van spieren. Ondanks een dergelijke centrale rol in ons dagelijks leven zijn moleculaire details van hun mechanismen nog steeds niet opgelost. Excitatie van spieren begint met depolarisatie van de celmembraan-initiërende cascade van calciumsignalering via twee ionkanalen: spanningsafhankelijk calciumkanaal en calciumafgiftekanaal, bekend als ryanodinereceptor (RyR). RyR opent als reactie op een verhoogde calciumconcentratie die een micromolaire hoeveelheid calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum vrijgeeft in het cytoplasma, wat resulteert in spiercontractie. Het poortmechanisme van RyR is onbekend. Voor een groot deel is dit omdat de atomaire structuur van RyR onbekend is. Het doel van mijn voorstel is om de atomaire structuur van RyR te bepalen. Ik zal cryogene elektronenmicroscopie (cryo-EM) gebruiken om dit doel te bereiken. Cryo-EM maakt het mogelijk individuele eiwitmoleculen die ingebed zijn in verglaasd ijs te visualiseren. Gecombineerd met geavanceerde computationele techniek van reconstructie van een enkel deeltje maakt het de 3D-kaart van het eiwit met atomaire resolutie mogelijk. De bepaalde structuur zal de architectuur van het kanaal onthullen en ons in staat stellen de reeks moleculaire gebeurtenissen te begrijpen die ervoor zorgen dat het kanaal in gezonde cellen opent en sluit of begrijpt waarom de functie ervan verminderd is bij spierziekten.