Longkankercellen op de RADAR zetten voor immunotherapie

In de afgelopen jaren heeft immunotherapie ongekende overlevingsresultaten opgeleverd voor gevorderde patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Helaas geldt dit slechts voor ongeveer 25% van hen. Een belangrijke onderliggende reden kan worden gevonden in het gebrek aan tumorantigeniciteit als gevolg van een gebrek aan immunogene antigenen en/of hun afwijkende presentatie door het Major Histocompatibility Complex I (MHC-I), waardoor effectieve cytotoxische T-lymfocyt (CTL) stimulatie wordt belemmerd.

Geïnspireerd door het citaat: "Laat nooit een goede crisis verloren gaan", stel ik voor gebruik te maken van de SARS-CoV-2 pandemie om het behandelingsparadigma voor longkanker te revolutioneren. Dit laatste wordt gerationaliseerd door het potentieel om tumorcellen te sensibiliseren voor Spike glycoproteïne (S-GP) specifieke geheugen T-cellen, aanwezig in de meeste eerder geïnfecteerde en/of gevaccineerde wezens. In het bijzonder wil ik RADars ontwerpen; replicatie-defectieve adenovirale vectoren die de expressie van S-GP samen met het MHC-l stabiliserende molecuul β2-microglobuline (β2M) in tumorcellen stimuleren. Om hun bioveiligheidsprofiel te verbeteren zal de genexpressie worden beperkt door een tumorspecifieke promotor (hTERT of RAD51). Verder beoogt het RADar-project klinisch relevante menselijke resultaten te leveren door de toepassing van geavanceerde immunologische tests. In eerste instantie zal ik menselijke MAGE-A1+ NSCLC sferoïden en de MAGE-A1- specifieke CTL89 kloon, onderhouden en geëvalueerd binnen een biofysiologisch relevant microfluïdisch apparaat en orthotopisch xenograft model. Vervolgens zal ik nagaan of RADar transductie van NSCLC patiënt-afgeleide tumorcellen autologe T-cellen kan stimuleren. Als zodanig heeft het RADar-project een groot potentieel om de ontnuchterende resultaten van immunotherapie voor een breed scala van kankerpatiënten.