Verfijning van genetische risicobepaling van type 1 diabetes bij verwanten en in de algemene bevolking : samenstellen van homogene studiepopulaties voor evaluatie van interventies ter preventie van diabetes.

    Projectdetails

    !!Description

    Type 1 diabetes is een vooralsnog ongeneeslijke aandoening waarvan de chronische invaliderende complicaties niet door insulinebehandeling kunnen vermeden worden. In België wordt het absoluut risico om type 1 diabetes te ontwikkelen voor 40 jaar geschat op 0.4%. De chronische complicaties verminderen de levenskwaliteit en -verwachting van de patiënt, veroorzaken psychosociale problemen, en eisen een hoge financiële tol. De meeste gevallen van type 1 diabetes zijn het gevolg van een wisselwerking tussen gedeeltelijk geïdentificeerde voorbeschikkende genetische factoren en nog grotendeels onbekende omgevingsfactoren welke een immuun-gemedieerde aanval tegen de pancreatische betacellen in gang zetten. Dosage van betacel-specifieke auto-antilichamen laat toe om in de preklinische fase de immuunaanval te identificeren en vormt de hoeksteen voor predictie. Preventie of uitstel van de klinische manifestatie van de ziekte zal een gunstig effect hebben op het ontstaan van chronische complicaties. Er bestaan actueel niet-toxische kandidaat-interventies (o.a. profylactische insulinetoediening, nicotinamide) welke bij het proefdier effectief blijken te zijn. Deze preventieve maatregelen worden actueel getest bij verwanten van gekende diabetespatiënten geselecteerd op antilichaam-positiviteit; in geval van bewezen werkzaamheid kunnen ze ook in de algemene bevolking uitgetest worden. Wil men op termijn de incidentie van de ziekte en van de chronische complicaties doen dalen, dan moet elk schema voor predictie en preventie finaal ook toepasbaar zijn in de algemene bevolking omdat het aantal sporadische gevallen van type 1 diabetes veel hoger (85%) is dan het aantal familiale gevallen. Er bestaan echter grote interindividuele verschillen in progressiesnelheid van betaceldestructie in de preklinische fase . Alhoewel veel antilichaam-positieve personen op zeer jonge leeftijd de ziekte zullen krijgen, stelt men vast dat het aantal antilichaam-positieve kinderen veel hoger is dan het aantal patiënten dat snel diabetes zal ontwikkelen. Type 1 diabetes verschijnt dan ook meestal op volwassen leeftijd en met een doorgaans milder fenotype (verminderde neiging tot ketosis en insulinebehoeften, grotere residuele betacelmassa weerspiegeld door hogere residuele C-peptidespiegels), en met gemiddeld lagere spiegels van bepaalde diabetes-specifieke autoantilichamen (tegen eilandjescellen, ICA; insuline, IAA; en IA-2-eiwit, IA2-A). Sommige merker-positieve personen zullen niet of slechts traag evolueren naar hyperglycemie en klinische diabetes, zelfs zonder preventieve behandeling. Deze heterogeniteit heeft aldus tot gevolg dat - om enig significant therapeutisch effect te kunnen waarnemen - er grote aantallen personen in een preventiestudie moeten opgenomen worden, waarvan een deel nodeloos zou blootgesteld worden aan preventieve medicatie.

    Er zijn aanwijzingen dat HLA klasse II allelen de progressiesnelheid naar diabetes kunnen moduleren. Gecombineerd gebruik van antilichaammerkers en genetische merkers zou dan toelaten om proefpersonen met een meer homogeen risico op diabetes te selecteren voor preventiestudies. Vooraleer dit in de praktijk te kunnen brengen moeten de genetische determinanten van het ontstaan of de bevordering van diabetes (± 15 loci) beter gekend zijn. Zij vormen op zich echter vrij zwakke predictoren voor het later ontstaan van diabetes. De belangrijkste zijn HLA klasse II genen op chromosoom 6, vnl. HLA-DQ en in mindere mate DR genen, die samen ongeveer 50% van het genetisch risico vertegenwoordigen, andere genen uit de HLA regio (klasse I en klasse III) en een aantal niet-HLA genen waarvan het insulinegen-promotergebied (5' INS) het best gekarakteriseerd is. Een aantal van deze genetische merkers blijkt geassocieerd te zijn met een jongere leeftijd bij diagnose (HLA-DQA1*-DQB1* 0301-0302/0501-0201 [klasse II], MICA [klasse I]), het mannelijk overwicht aan diabetespatiënten (mogelijke rol van X-chromosoom-locus), of een kleinere residuele betacelcapaciteit bij diagnose (HLA-A24 [klasse I]). De associaties van het MICA- en HLA-A-gen met type 1 diabetes zijn tot dusver onvoldoende bestudeerd geworden in HLA-DQ-identieke studiepopulaties. De ontrafeling van de rol van deze genetische factoren bij de etiologie van type 1 diabetes en bij de progressiesnelheid van betaceldestructie wordt echter bemoeilijkt door onderlinge interactie van deze genen of hun genproducten bv. tussen DQ en 5'INS, of door sterk 'linkage disequilibrium' tussen HLA-loci bv. DQB1*03 en DRB1*04 (DR4). Het schatten van de elk op zich zwakke bijdrage van deze additionele HLA en niet-HLA factoren moet bovendien gebeuren tegen de achtergrond van de relatief sterke HLA-DQ invloed. De meest specifieke genetische merker (heterozygoot HLA-DQA1*-DQB1* genotype 0301-0302/0501-0201) komt voor bij niet meer dan 2% van de algemene bevolking tegen ongeveer 30% van de type 1 patiënten; aanwezigheid van deze merker verleent op zich slechts 5-10% absoluut risico op het ontwikkelen van diabetes.Verfijning van de genetische risicobepaling door betere kennis van de interacties tussen verschillende genetische risicofactoren en van de interacties tussen genetische risicofactoren en antilichaammerkers bij diagnose en in de preklinische fase kan de selectie van verwanten voor preventiestudies verbeteren. Deze selectie zou ook toelaten om de selectie van risicopersonen uit de algemene bevolking te stroomlijnen aangezien eerstelijns genetische screening gevolgd door opvolging voor het verschijnen van antilichamen als de meest aangewezen strategie beschouwd wordt voor de selectie van proefpersonen voor preventiestudies van sporadische gevallen.

    AcroniemFWOAL198
    StatusGeëindigd
    Effectieve start/einddatum1/01/0231/12/05

    Flemish discipline codes

    • Biological sciences