Rol van Sirtuin 1 in pancreas exocriene celdifferentiatie.

Onderzoek van pancreas acinaire celdifferentiatie is belangrijk gezien de gededifferentiëerde acini vermoedelijk aan de basis liggen van pancreaskanker, maar ook omdat deze celpopulatie een bron is van nieuwe beta-cel vorming in vitro. Studies van acinaire celdifferentiatie hebben zich voornamelijk gericht op het ontrafelen van een transcriptiefactor netwerk dat de acinaire cellijn determineert tijdens de embryonale ontwikkeling en dat de stabiele differentiatie als functionele enzyme-secreterende acini regelt. Er is echter weinig inzicht in de epigenetische regulatie van deze genexpressie. Sirtuines, een klasse van histon-deacetylases die ook niet-histonen als doelwitproteïnes hebben, zijn nooit in deze context bestudeerd. Sirtuines worden geïnhibeerd door nicotinamide, een eindproduct van hun katalytische reactie. Wij vonden dat nicotinamide zorgt voor een sterk behoud van acinaire cendifferentiatie in vitro. Wij wensen de expressie en de werking van sirtuines in dit cultuursysteem te bestuderen, en de proteines te identificeren die worden gedeacetyleerd en dus cruciaal zijn voor acinaire dedifferentiatie. Het doel van deze studie is ook de expressie en de rol van sirtuines na te gaan in de embryonale fase. Zowel effecten op sirtuine activiteit als expressie zullen worden nagegaan, respectievelijk door het gebruik van een gekende inhibitor en activator van sirtuines, en anderzijds een transgeen muis model met conditionele sirtuine deficiëntie en lentivirale gentransfer. Dit onderzoek zal nieuwe inzichten creëren in de epigenetische regulatie van acinaire celdifferentiatie.