Senior Research Fellowship: Mechanisme en structuur van biologische moleculaire machines - 1ste termijn

Biologische moleculaire machines zijn eiwitten en eiwitcomplexen met nucleïnezuren die chemische energie of lichtenergie gebruiken voor gerichte beweging in de cel en over het celmembraan of om andere chemische reacties bergopwaarts te sturen door allosterische interacties, zoals bijvoorbeeld tijdens eiwitsynthese door ribosomen. Ons doel is om de mechanismen waarmee deze machines functioneren volledig te begrijpen zodat we de bestaande biologische machines rationeel opnieuw te kunnen ontwerpen en in de toekomst ab initio nieuwe moleculaire machines, gebaseerd op eiwitten, te kunnen ontwerpen. Onze aanpak omvat het gebruik van time-resolved cryo-EM (trCryoEM) om structuren van functionele conformaties en de kinetiek van conformationele overgangen van deze van moleculaire machines op te lossen. De afgelopen vier jaar hebben we geïnvesteerd in de ontwikkeling van nieuwe apparaten, gebaseerd op microfluïdica, die trCryoEM haalbaar maken. De komende vijf jaar zullen we trCryoEM toepassen om de structurele dynamica te bestuderen van
geselecteerde biologische moleculaire machines. Door de resultaten van trCryoEM te combineren met computationele modellering, streven we naar het creëren van uitgebreide modellen voor de mechanismen van de machines. Deze modellen zullen worden geverifieerd door het computationeel ontwerpen van mutanten die de eigenschappen van de machines op een bepaalde niet-triviale
manier wijzigen.