Slim ontwerp van nanoPartikels om AfweerReacties tegen Kanker te activeren (SPARK)

Het vooruitzicht van het stimuleren van immuunresponsen om kankercellen specifiek te doden, leidde tot onderzoek naar kankervaccins. De positieve resultaten op de systemische afgifte van mRNA verpakt in lipide-nanodeeltjes (LNP's) bij patiënten zijn zeer opwindend, omdat LNP's de complexe logistiek vermijden die gepaard gaat met ex vivo-strategieën. Recent hebben we LNP's ontwikkeld die tumorantigeen-mRNA en het adjuvans α-galactosylceramide (α-GC-LNP's) bevatten. Deze zijn in staat om een ​​hoge tumorinflux van cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) en onveranderlijke natuurlijke killer T (iNKT) -cellen te induceren, waardoor kanker vanuit twee hoeken wordt aangepakt. Onlangs ontdekten we echter dat deze cellen remmende signalen ontvangen via de PD-1-receptor, die PD-L1 bindt, tot expressie gebracht op antigeen-presenterende cellen (APC's) en kankercellen resulterend in iNKT-celanergie en CTL-verlamming. Daarom willen we de efficiëntie van de ontwikkelde α-GC-LNP's verhogen door een duaal behandelingsregime te ontwikkelen, gebaseerd op de spatio-temporele expressie PD-L1 na vaccinatie, waarbij α-GC-LNP's gepaard zijn met PD-1 / PD-L1 remming op deze twee fronten. We zullen het behandelingsregime in vivo bestuderen en het effect ervan op APC's, CTL's, iNKT-cellen en het vermogen om tumorregressie te bemiddelen evalueren. Omdat de meeste experimenten worden uitgevoerd in laboratoriumdieren en daarom zijn ontworpen om te worden toegeschreven aan het reductieprincipe, hebben we de ontwikkeling van een nieuwe niet-parametrische statistische toolbox met hypothesetests die geschikt zijn voor kleine datasets met hoog vermogen opgenomen.