Structurele en functionele karakterisering van het lipide fosfatase Synaptojanin 1 en zijn validatie als nieuwe drug target voor epilepsie

Synaptojanin1 (Synj1) is een enzym dat gevonden wordt in de zenuwuiteinden in de hersenen, waar het functioneert als een lipide fosfatase dat inwerkt op lipiden (fosfoinositiden of PIPs) die een rol spelen in signalisatie. Het enzym heeft twee katalytische domeinen: een Sac domein dat PI(3)P en PI(4)P defosforyleert en een 5- fosfatase domein (5-PPase) dat de fosfaat groep op de 5’ positie van PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3 verwijdert.
Verhoogde expressie van Synj1 wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer en leerstoornissen in mensen met Down syndroom, terwijl mutaties in het Sac domein leiden tot de ziekte van Parkinson. Recent hebben wij het Synj1 5-PPase domein geïdentificeerd als een aantrekkelijk therapeutisch doelwit voor bepaalde vormen van epilepsie. Een verder inzicht in de oorzaken van deze ziektes op atomaire schaal en de ontwikkeling van nieuwe inhibitoren wordt echter bemoeilijkt door een gebrek aan informatie over de structuur van het enzym en aan gedetailleerde biochemische / biofysische studies.
Met dit project willen we inzicht verwerven in de structuur en het werkingsmechanisme van Synj1, alsook in het effect van ziekte- geassocieerde mutaties. Vervolgens zullen we deze structurele en functionele inzichten gebruiken om de eerste specifieke inhibitoren tegen het Synj1 5-PPase domein te ontwikkelen, te testen en te valideren. Deze inhibitoren kunnen op termijn leiden tot nieuwe strategieën in de behandeling van epilepsie en mogelijk ook Alzheimer’s.