TALENT: Ontwikkelen van tyrosine ammonia lyase (TAL) enzymen van de mens ter behandeling van aangeboren stofwisselingsziektes van het tyrosine metabolisme

Projectdetails

!!Description

Er zijn vijf stofwisselingsziekten waarbij de afbraak van het
aminozuur tyrosine (TIMD) verstoord is. Hierdoor stapelen er zich
schadelijke afbraakproducten op in het lichaam. Dit leidt tot ernstige
vergiftigingsverschijnselen en kan zelfs de dood tot gevolg hebben.
Op dit moment kunnen sommige TIMD behandeld worden met het
medicijn NTBC. Echter, NTBC therapie veroorzaakt de opstapeling
van tyrosine en heeft bijgevolg ernstige nevenwerkingen.
In dit project willen we nagaan of het gebruik van aromatische
aminozuur ammonia lyasen een nieuwe behandelingsroute kan zijn
om de afbraak van tyrosine te herstellen in TIMD. Deze enzymen, die
structureel geconserveerd zijn, katalyseren de ammonium afsplitsing
van histidine (HAL), fenylalanine (PAL) en tyrosine (TAL) waarbij
onschadelijke arylzuren worden geproduceerd. Hun
substraatspecificiteit wordt bepaald door een selectiviteitsregio die
aanwezig is in de actieve site. Enkel HAL enzymen (HuHAL) bestaan
bij de mens en worden in de lever tot expressie gebracht.
In het TALENT project zullen we eerst HuHAL ombouwen tot
enzymen met TAL activiteit door de substraatspecificiteit te wijzigen
met behulp van gerichte eiwitevolutie (DPE) technologie. Vervolgens
zullen we hun afbraakactiviteit verhogen via opeenvolgende DPE
rondes wat zal leiden tot hyperactieve HuTAL. Tot slot zullen we
HuTAL integreren in virale vectoren met levertropisme en hun
therapeutisch effect bestuderen in muizen en iPSC-afgeleide
levercellen die TIMD nabootsen.
AcroniemFWOAL1003
StatusActief
Effectieve start/einddatum1/01/2131/12/24

Flemish discipline codes

  • Biopharmaceuticals
  • Gene and molecular therapy
  • Hepatology
  • Medical molecular engineering of nucleic acids and proteins
  • Metabolic diseases

Keywords

  • aangeboren afwijkingen van het tyrosinemetabolisme
  • gerichte eiwitevolutie
  • op de lever gerichte gentherapie