Targeting van de redox homeostase: Een veelbelovende strategie om de stralingsgevoeligheid van colorectale kanker te verbeteren

Colorectale kanker (CRC) is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van de kankergerelateerde mortaliteit in de westerse wereld. Radiotherapie (RT) is een hoeksteenbehandeling van CRC, maar een deel van de patiënten reageert niet voldoende. Conventionele RT is voornamelijk gericht tegen DNA via de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS). Kankercellen zijn sterk afhankelijk van het antioxidant systeem (AO) om het delicate evenwicht tussen ROS productie en afbraak te bewaren. Daarom is het aanpakken van de redox homeostase een aantrekkelijke strategie om radioresistentie aan te pakken. In dit project willen we de algemene respons in CRC verbeteren door een combinatie van cytotoxische en radiosensitiserende strategieën. CRC cellen zullen worden behandeld met een nieuwe combinatorische behandeling, bestaande uit een HDAC remmer (HDACi), die het potentieel heeft om ROS te induceren, gecombineerd met een xCT remmer, namelijk sulfasalazine. Beide hebben intrinsieke cytotoxische eigenschappen en zijn klinisch beschikbare geneesmiddelen. Het hergebruik van reeds beschikbare geneesmiddelen als radiosensibilisatoren zal de overgang van bench-to-bedside eenvoudig maken. Samenvattend stellen wij dat door de combinatie van een HDACi en een xCT remmer de ROS homeostase voldoende zal verstoord worden om dodelijke ROS niveaus te bekomen in de cel bij bestraling, wat een extra anti-tumorale boost zal geven aan de reeds geïdentificeerde cytotoxische eigenschappen van beide geneesmiddelen.