De combinatie van chromatografische en moleculaire descriptoren voor het voorspellen van de membraanpassage van geneesmiddelen.

Een probleem dat zich stelt bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is dat vele nieuwe substanties, die potentieel nuttig werden bevonden daar zij interageren met het target molecule, falen in latere stadia van de ontwikkeling. Het grootste aantal substanties faalt als gevolg van niet geschikte ADME-Tox (Absorptie, Distributie, Metabolisatie, Eliminatie, Toxiciteit) eigenschappen. Men wenst deze substanties dan ook in een zo vroeg mogelijk stadium van het onderzoek te elimineren.



Dit project is voornamelijk gericht op het voorspellen van absorptieeigenschappen. Hiervoor zal gebruik gemaakt worde, van bestaande in vitro en in silico technieken. Zo zullen chromatografische methoden, waaronder Micellaire vloeistofchromatografie (MLC), Immobilized Artificial Membrane (IAM) en een aantal orthogonale systemen, verder ontwikkeld en aangewend worden voor het bepalen van een aantal zogenaamde experimentele descriptoren. Naast deze experimentele descriptoren zullen ook theoretische descriptoren berekend worden. Met behulp van deze descriptoren kunnen dan modellen worden opgesteld, zogenaamde kwantitatieve structuur-activiteits relaties (QSARs). Het modelleren zal enerzijds gebeuren met meer klassieke modelleringsmethodes zoals Multipele Lineaire Regressie (MLR), Principale Componenten Regressie (PCR) en Partial Least Squares (PLS) en anderzijds met behulp van twee niet-lineaire modelleringstechnieken, met name Classification And Regression Trees (CART) en Multivariate Adaptive Regression Splines (MARS), die in dit domein weinig bekend zijn. Deze laatste technieken zullen ontwikkeld en vervolgens toegepast worden op verschillende datasets, die verschillende membraanpassageprocessen beschrijven (b.v. absorptie via diffusie, gastrointestinale absorptie, Caco-2-celmembraanpassage, passage doorheen de bloed-hersen barrière). Er zullen modellen opgesteld worden die respectievelijk gebruik maken van uitsluitend experimentele chromatografische, uitsluitend theoretische en een combinatie van experimentele en theoretische descriptoren.



Het doel van dit project is dus een combinatie tot stand brengen tussen in silico en snel te bepalen in vitro methoden voor de voorspelling van de absorptie van nieuwe kandidaat geneesmiddelen. Wij zullen dan ook trachten finale modellen voor te stellen. Eventueel meerdere modellen per situatie, waaronder een eerste model met alleen theoretische descriptoren (een in silico model) dat in een eerste stadium van de geneesmiddelenontwikkeling kan gebruikt worden, en een tweede model dat van zowel chromatografische als theoretische descriptoren gebruik maakt. Dit laatste model zal dan beter moeten zijn dan het vorige en kan dan ook in een later stadium van de geneesmiddelenontwikkeling aangewend worden.