De rol van serine proteasen bij huidpermeabiliteit homeostase en de pathogenese van atopische dermatitits

Onlangs werd genetisch polymorfisme in het SPINK 5 gen beschreven in atopische dermatitis (AD). SPINK 5 is verantwoordelijk voor een serine protease inhibitor (SPI), namelijk de Lympho-Epithelial Kazal Type 5 -Inhibitor LEKTI, die voornamelijk werkzaam is thv. de stratum granulosum /stratum corneum junctie. LEKTI mutaties zijn verantwoordelijk voor het Netherton Syndroom (NS) dat gekarakteriseerd wordt door barrièreabnormaliteiten, ernstige atopie en verhoogde SP activiteit in het SC. Gezien deze observaties en wetende dat de meeste allergenen proteasen zijn, kan men besluiten dat de aanzet naar AD een inadequate barrièrepermeabiliteit kan zijn die veroorzaakt wordt door verhoogde seine protease (SP) hydrolytische activiteit in de epidermis. Signaalmoleculen die gesecreteerd worden als antwoord op agressies thv. het SC kunnen een cytokine cascade veroorzaken die inflammatie induceert, welke verantwoordelijk is voor de klinische tekens van specifieke dermatosen. Dit mechanisme kan bijdragen tot de pathogenese van verschillende inflammatoire huidziekten. In dit nieuw project stellen we dus voor om de epidermale SP enzymen te onderzoeken als regulatoren van de barrièrepermeabiliteit homeostase thv. zoogdierenhuid via hun directe impact op: i) het pro-inflammatoire antwoord op huidagressies, ii) de synthese/secretie van barrièrelipiden en iii) de controle van de epidermale differentiatie. In dit voorstel zal het onderzoek toegespitst worden op de rol van de SP, zijn inhibitoren (SPI) en proteasegeactiveerde receptoren (PAR) als essentiele modulatoren van de huidbarrière- permeabiliteitsfunctie. Tevens zullen ook hun implicaties bij inflammatoire huidziekten (erfelijk en verworven) bestudeerd worden.