De rol van VSIG4-expresserende macrofagen tijdens peritoneale metastasevorming van colorectaal carcinoom

Peritoneale metastase is een belangrijke doodsoorzaak voor verschillende kankersoorten, waaronder ovarium-, maag- en colorectaal carcinoom. In de buikholte worden kankercellen geconfronteerd met lokaal levende cellen, waarvan een belangrijk deel macrofagen zijn. Dit is mogelijk van belang, aangezien is aangetoond dat macrofagen de tumorprogressie op primaire en metastatische plaatsen bevorderen en de resistentie tegen antikankertherapieën in een groot aantal maligniteiten bemiddelen. Daarom zijn therapeutische benaderingen gericht tegen tumorgeassocieerde macrofagen een opkomend interessegebied. In de huidige studie richten wij ons op de rol van de VSIG4 receptor en VSIG4 macrofagen tijdens CRC peritoneale metastase vorming, gebaseerd op observaties dat VSIG4 genexpressie is gecorreleerd is met een slechtere uitkomst voor CRC en de aanwezigheid van een subset van VSIG4 macrofagen in de buikholte van muizen. Interessant is dat deze VSIG4-drukkende macrofagen een aantal activiteiten vertonen die verschillen van VSIG4-negatieve peritoneale macrofagen. Bovendien tonen onze gegevens aan dat VSIG4 + macrofagen ook worden aangetroffen in het menselijke peritoneum, alsmede in primaire CRC-tumoren en mesenteriale metastasen, hetgeen de potentiële klinische relevantie van deze macrofaagpopulatie illustreert.

Op basis van deze intrigerende bevindingen stellen wij voor een potentiële rol vast te stellen voor ofwel de VSIG4-receptor, ofwel de macrofagen die deze receptor tot expressie brengen bij het ontstaan en de progressie van CRC-peritoneale metastasen. Daarom zullen we in de laatste fase van dit doctoraat (1) de rol van VSIG4 beoordelen door de groei van CRC peritoneale metastasen en de peritoneale immuunmicro-omgeving te analyseren in WT versus VSIG4-deficiënte muizen (gebrek aan VSIG4 functionaliteit) of in muizen die agonistische anti-VSIG4 antilichamen krijgen (stimulering van VSIG4 functionaliteit), (2) de rol van VSIG4 peritoneale macrofagen door deze populatie specifiek te elimineren via het gebruik van intern gegenereerde anti-VSIG4-Fc Nanobody (Nb) constructen. Als deze aanpak CRC peritoneale metastase zou verminderen, zullen we uiteindelijk een lead anti-humaanVSIG4 Nb identificeren in onze bestaande anti-VSIG4 Nb bibliotheek als basis voor toekomstig translationeel werk.

Kortom, deze studie heeft tot doel VSIG4 te evalueren als therapeutisch doelwit tijdens CRC peritoneale metastase en zal anti-VSIG4 Nb constructen evalueren als nieuwe therapeutische verbindingen.