Inzicht in de structuur, functie en het mechanisme van Synaptojanin1 in de context van neurologische ziekten

Fosfoinositiden (PIPs) zijn membraanlipiden die een rol spelen in
cruciale cellulaire processen zoals celsignalisatie, exo- en
endocytose en transport van synaptische vesikels. Bijgevolg worden
de PIP niveaus in de cel gereguleerd door verschillende kinasen en
fosfatasen. Synaptojanin1 (Synj1) is een pre-synaptisch enzym dat
twee katalytische PIP fosfatase domeinen bevat: de SAC1 en 5-
PPase domeinen. Synj1 wordt voorgesteld als een doelwit voor de
ontwikkeling van geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer en
Downsyndroom, terwijl mutaties in Synj1 ook gelinkt worden aan
epilepsie en de ziekte van Parkinson. Ondanks deze betrokkenheid
in tal van aandoeningen, ontbreekt een gedetailleerd inzicht in de
structuur en functie van dit enzym. In dit project zullen we de 3-
dimensionale structuur van Synj1 en zijn samenstellende domeinen
ophelderen in verschillende stadia van hun katalytische cyclus. In
combinatie met biochemische en biofysische studies zal deze
informatie gebruikt worden om het katalytisch mechanisme van dit
enzym, het effect van ziektemutaties en het mechanisme van de
inter-domein communicatie tot in detail te ontrafelen. Gebaseerd op
deze inzichten zullen we nieuwe modulatoren van de Synj1 activiteit
ontwikkelen, die het pad kunnen effenen voor innovatieve strategieën
voor de behandeling van Synj1-geassocieerde ziekten. Tenslotte
zullen we ook de eiwit-eiwit interacties relevant voor de rol van Synj1
in autofagie en de ziekte van Parkinson bestuderen.