Ontrafeling van de structuur, het mechanisme en de cellulaire functie van het Parkinson-eiwit DNAJC13

De ziekte van Parkinson (ZvP) is de op één na meest voorkomende
neurodegeneratieve aandoening, waarvoor nog steeds geen ziektemodificerende therapieën beschikbaar zijn. Mutaties in meer dan 22
genen veroorzaken familiale ZvP, waarvan een groot deel betrokken
in eiwit-homeostase. Hoe deze genen bijdragen tot de ziekte is
echter onvoldoende begrepen. Met dit onderzoek beogen we inzicht
te krijgen in de structuur en het mechanisme van het ZvP-eiwit
DNAJC13. DNAJC13 speelt een rol in de regulatie van autofagie en
endosomaal eiwittransport. Targeting naar de endosomen, waar
DNAJC13 fungeert als co-chaperonne van Hsc70, gebeurt via een
lipide-bindend domein. De doelstellingen van dit project zijn dus
drieledig. Ten eerste willen we de 3D-structuur van DNAJC13
ophelderen. Samen met biochemische studies, zal deze gebruikt
worden om inzicht te verwerven in het mechanisme van lipide
binding en activatie van Hsc70. Tenslotte zullen we de interactie van
DNAJC13 met het Rab3GAP complex onderzoeken via een multidisciplinaire aanpak van biochemische en cellulaire experimenten.
Het Rab3GAP complex speelt een rol in autofagie en transport van
synaptische vesikels en is gelinkt met het Warburg Micro Syndroom.
Dit suggereert een intrigerend gemeenschappelijk mechanisme van
DNAJC13 en Rab3GAP in verschillende neurologische
aandoeningen. Dit onderzoek zal dus bijdragen tot een beter inzicht
in de ZvP mechanismen en de ontwikkeling van nieuwe
therapeutische strategieën ondersteunen