Samenvatting
TLE is wereldwijd de meest voorkomende vorm van epilepsie. Naar schatting 30% van de 50 miljoen epilepsiepatiënten lijdt aan TLE. Een groot deel van deze patiënten zijn therapieresistent, waardoor onderzoek naar nieuwe medicijnen hoognodig is. TLE is een neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door heroptredende spontane aanvallen tijdens de chronische fase van de ziekte. Voorafgaand aan deze fase zal epileptogenese de hersenen herorganiseren tot een hyperexciteerbaar neuronaal netwerk. Verschillende mechanismen dragen bij tot deze toestand: zo treedt inflammatie, aberrante neurogenese, oxidatieve stress en excitotoxiciteit op t.h.v. de hippocampus en de rest van de temporale kwab. Verder zullen er ook op moleculair niveau veranderingen plaatsvinden: verstoorde ionenbalans en neurotransmitterhuishouding worden waargenomen.Op basis van literatuurgegevens heeft het onthaallabo een hypothese ontwikkeld die stelt dat noradrenerge therapie onder de vorm van reboxetine potentieel gunstige effecten heeft op een groot deel van de epileptogene processen, wat mogelijks resulteert in een anti-epileptogeen effect. In het onthaallabo werd echter recent aangetoond dat reboxetinetoediening tijdens de latente fase van de epileptogenese geen effect heeft op het aantal aanvallen in het kainaat-geïnduceerd post-status epilepticus rat model. Reboxetine heeft ook geen effect op de epilepsiegeïnduceerde hippocampale neurodegeneratie of astrogliose, maar zorgt wel voor significante veranderingen in hippocampale inflammatoire en neurotrofe genexpressie.
In de eerder uitgevoerde PCR-analyse werd na toedienen van reboxetine reeds een verandering in Frs3-expressie waargenomen. In de literatuur zijn recentelijk veelbelovende anti-epileptogene effecten beschreven volgend op een stimulatie van de FGF-2 cascade, doch gegevens betreffende Frs3, een FGF receptor substraat adapter proteïne, ontbreken momenteel. Om de voorgaande bevindingen op Frs3 genniveau te bevestigen op proteïneniveau, wordt Western Blotting uitgevoerd op hippocampusstalen van epileptische en niet-epileptische ratten met en zonder reboxetinebehandeling, op verschillende tijdstippen van de latente fase volgend op kainaatgeïnduceerde SE.
Bij de kainaatratten, behandeld met reboxetine, was zowel op dag 1 als op dag 10 een significante stijging waar te nemen t.o.v. de niet-behandelde kainaatratten. De bekomen resultaten van Frs3-opregulatie in epileptische kainaatratten, na toediening van reboxetine, zijn veelbelovend aangezien ze aansluiten bij de bestaande literatuur rond FGF-2. Frs3 is namelijk een belangrijke regulator van de FGF-pathways en zodoende van de neurogenese. Opregulatie van dit proteïne kan net als FGF-2 opregulatie positieve impact hebben op de epileptogenese. Aanpassingen aan het huidige protocol zullen moeten worden uitgevoerd om de reboxetine-effecten te optimaliseren en zo mogelijks een anti-epileptogeen effect op te pikken.
| Datum prijs | 27 jun 2012 |
|---|---|
| Originele taal | Dutch |
| Begeleider | Ralph Clinckers (Promotor), Ilse Smolders (Co-promotor), Ann Massie (Co-promotor) & Katia Vermoesen (Advisor) |